Ibrutinib boduje napříč hematoonkologií

V posledních letech se do popředí zájmu hematoonkologů dostávají poznatky o významu signalizace zprostředkované B‑buněčným receptorem (BCR). Tento vývoj se již neomezuje jen na základní výzkum – začíná mít zcela reálné využití u konkrétních pacientů. Do praxe vstupuje několik molekul, které ovlivňují kinázy zapojené v BCR dráze. Nejdále je zatím ibrutinib. Tento lék inhibuje Brutonovu kinázu – klíčový protein, který převádí signál z B‑buněčného receptoru do nitra lymfocytu.

Ibrutinib prochází rozsáhlým programem klinického hodnocení, do kterého je zapojeno více než 4 600 pacientů. Jen u chronické lymfocytární leukémie nyní probíhá sedm studií třetí fáze ve všech liniích léčby. Tento lék je dále testován například u Waldenstromovy makroglobulinémie, difuzního velkobuněčného B‑lymfomu, lymfomu z plášťových buněk, folikulárního lymfomu a mnohočetného myelomu. Na výročním zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) v San Francisku se o něm hovořilo v podstatě napříč celým programem – jen orálních prezentací o ibrutinibu bylo osm, posterů pak na tři desítky.

První schválenou indikací ibrutinibu je chronická lymfocytární leukémie (CLL). Ibrutinib představuje první lék, který americký regulační úřad FDA schválil v režimu průlomové terapie (Breakthrough Therapy Designation). Základem pro schválení přípravku pro pacienty s relabovanou nebo refrakterní CLL byla registrační studie RESONATE, publikovaná loni v časopise New England Journal of Medicine. Do té vstupovali nemocní, u nichž došlo k relapsu nebo kteří byli refrakterní na léčbu.

Ibrutinib byl v tomto případě srovnáván nikoli s placebem, ale s monoklonální protilátkou proti proteinu CD20 ofatumumabem. Z takového porovnání vyšel jako favorit, ať už jde o prodloužení přežití bez progrese onemocnění (PFS), prodloužení celkového přežití nebo celkový podíl pacientů s odpovědí na léčbu (ORR).

Na zasedání ASH 2014 byla publikována některá další data ze studie RESONATE, která postavení ibrutinibu v této indikaci upevňují. Jedno z těchto sdělení bylo založeno na prodlouženém, šestnáctiměsíčním sledování. Ani po této době nebylo ve skupině léčené ibrutinibem mediánu PFS dosaženo, zatímco v rameni s ofatumumabem byl 8,1 měsíce – z analýzy výsledků vyplynulo, že jde o 89,4% snížení rizika progrese nebo úmrtí. Po dvanácti měsících nebyla zaznamenána progrese u 84 procent nemocných léčených ibrutinibem. U pacientů, kteří dostávali ofatumumab, to bylo jen 19 procent. Také celkové přežití nemocných s ibrutinibem bylo signifikantně delší než u nemocných v kontrolním rameni. Po 18 měsících přežívalo 85 procent pacientů randomizovaných k léčbě ibrutinibem versus 78 procent v kontrolní skupině. Tato data navíc byla ovlivněna tím, že 62 procent nemocných původně léčených ofatumumabem v průběhu sledování přešlo na léčbu ibrutinibem. „Podstatným zjištěním této studie je, že nemocní léčení ibrutinibem si vedli lépe ve všech podskupinách, to se týká například počtu předchozích terapií nebo přítomnosti delece 17p,“ uvedla Jennifer Brownová z Dana‑ ‑Farber Cancer Institute, která tyto závěry na ASH prezentovala.

Pokud jde o bezpečnostní profil prvního inhibitoru Brutonovy kinázy, nebyly zaznamenány žádné další varovné signály. V souladu s již publikovanými pracemi byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 neutropenie (u 18 procent pacientů), pneumonie (9 procent), trombocytopenie (6 procent), anémie (6 procent) a hypertenze (6 procent). Incidence nežádoucích účinků přitom klesala v čase. Léčbu ibrutinibem ukončilo 47 (24 procent) pacientů – z toho sedmnáct kvůli progresi onemocnění, třináct kvůli nežádoucím účinkům a deset z důvodu úmrtí.

Zaměřeno na nejrizikovější populaci

Do programu ASH se dostalo také samostatné klinické hodnocení, zaměřené na již zmíněnou vysoce rizikovou populaci s delecí chromozomu 17p. Tato genetická aberace představuje negativní prediktivní i prognostický faktor – je spojena s horší odpovědí na léčbu i horší prognózou. Jde o nejagresivnější subtyp CLL s mediánem přežití přibližně tři roky.

O tom, že ibrutinib je klinicky aktivní bez ohledu na přítomnost této mutace, v San Francisku hovořila Susan O’Brienová z MD Anderson Cancer Center v Texasu. Do studie, kterou vedla, bylo zahrnuto 144 pacientů, u nichž selhala alespoň jedna předchozí linie léčby, všichni s potvrzením delece 17p. Celkový podíl pacientů s odpovědí na léčbu ibrutinibem byl v tomto případě 82,6 procenta. „Tyto výsledky jsou lepší než v podobně koncipovaných studiích s režimy založenými na rituximabu nebo alemtuzumabu. Podporují tak postavení ibrutinibu jako efektivní léčby pacientů s CLL s delecí 17p,“ uvedla S. O’Brienová.

Druhou schválenou indikací ibrutinibu je lymfom z plášťových buněk (Mantle Cell Lymfoma – MCL) – obtížně léčitelné onemocnění se špatnou prognózou. Tato registrace se týká pacientů předléčených alespoň jednou linií léčby. Další z orálních prezentací o ibrutinibu v San Francisku vymezovala právě toto pole. Týkala se studie druhé fáze PCYC‑1104 po dvouletém sledování. Podle této analýzy byl medián PFS 13 měsíců a medián celkového přežití 22,5 měsíce. Šlo o výrazně předléčené nemocné, přesto po 24 měsících téměř u třetiny z nich nedošlo k progresi a téměř polovina zůstávala naživu. Primárním cílem byl celkový podíl pacientů s odpovědí na léčbu (ORR) – ten dosáhl 68 procent. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo dokumentováno u 11 procent pacientů. S těmito závěry odbornou veřejnost seznámil Michael Wang z MD Anderson Cancer Center v Texasu. Uvedl: „Jde o nejvyšší ORR, jakého kdy bylo u relabujících a refrakterních pacientů s MCL v monoterapii dosaženo. Potvrzuje dlouhodobý potenciál ibrutinibu jako léčebné možnosti s bezprostředním pozitivním dopadem na naše nemocné.“

Kombinace od samého začátku

Michael Wang také prezentoval studii druhé fáze, která je dokladem trendu nové léky téměř od počátku klinického hodnocení testovat v kombinaci. V tomto případě byl ibrutinib podáván společně s rituximabem. Na tuto terapii odpovědělo téměř 90 % pacientů s relaps/ refrakterním MCL. Objektivní léčebné odpovědi dosáhlo 40 ze 46 pacientů, z toho u 18 šlo o odpověď kompletní. Dalším zřetelným trendem je od začátku vývoje inovativního přípravku hledat prediktivní ukazatele jeho účinnosti. I v tom byl tým M. Wanga úspěšný – studie ukázala na potenciální prediktorní význam proliferačního markeru Ki‑67 – pacienti jeho s nízkou koncentrací (< 50 %) reagovali lépe. „Takových nemocných bylo v našem souboru 34 a k odpovědi došlo u všech – u osmnácti pacientů k částečné a u šestnácti ke kompletní,“ řekl M. Wang s tím, že opodstatnění kombinace inhibitoru Brutonovy kinázy a rituximabu vychází z dat registrační studie, která již byla předána FDA. Ta ukázala, že redukce nádorové hmoty způsobená ibrutinibem vede k přechodnému zvýšení cirkulujících MCL lymfocytů. Soudí se, že buňky takto vytržené mimo vlastní mikroprostředí jsou citlivější k intravenózně podávanému rituximabu.

Zdroj: Medical Tribune