I do vyšších linií léčby mCRC vstupuje kombinace

Posun v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je nepochybný. Nestojí za tím nějaká revoluční změna, ale řada postupných dílčích kroků a využívání možností celého kontinua péče. Jak tento evoluční vývoj dále prohloubit, bylo námětem sympozia společnosti Servier na nedávném kongresu ESMO věnovaném léčbě nádorů zažívacího traktu (ESMO GI).

Celkové přežití u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem v současnosti překračuje hranici třiceti měsíců. Cílem managementu tohoto onemocnění je, aby pacient využil co nejvíce možností, které mu moderní terapie dává. U většiny nemocných je tedy nutné udržet kontinuitu péče přes tolik linií léčby, kolik je jen možné. To se týká i silně předléčených pacientů. I pro ně lze mnoho udělat, zvláště pokud jsou v dobrém výkonnostním stavu. Platí však, že spolu s časem nabývá na důležitosti udržení kvality života – ta je u pokročilého nádorového onemocnění prioritou, kterou zvolená léčba nesmí ohrozit. Léčebnou modalitou, která tuto podmínku respektuje, je trifluridin/tipiracil. Nejen o něm se hovořilo na sympoziu společnosti Servier na letošním kongresu ESMO GI.

Prodloužení celkového přežití i zachování kvality života

Sympozium uvedl prof. Tim Price (CAHLN Queen Elizabeth Hospital, Woodvile, Austrálie). Připomněl, že volba strategie léčby vyšších linií metastazujícího kolorektálního karcinomu je dána celou řadou faktorů. Patří sem vlastnosti nádoru – jeho molekulárně‑patologické charakteristiky, agresivita a lokalizace. Klíčové je předléčení, tedy jakou léčbu nemocný již absolvoval a jaká byla její toxicita. Je třeba vzít v potaz celkový stav pacienta a jeho komorbidity. „Vždy bychom měli zohlednit očekávání a preference nemocného. Svou roli také hraje prostředí, ve kterém se pohybujeme – dostupnost jednotlivých léků a terapeutických modalit může být omezená. A v neposlední řadě se mohou objevit i některé těžko predikovatelné okolnosti, jako v poslední době epidemie COVID‑19,“ uvedl Tim Price a zdůraznil, že i ve vyšších liniích léčby je cílem prodloužení celkového přežití, ale stejně tak je nutné myslet na zachování kvality života.

Na jeho slova navázala prof. Rachel Riechelmannová (AC Camargo Cancer Center, São Paulo, Brazílie). Ta nejprve zhodnotila postup, jakým do léčby třetí a další linie proniká cílená léčba, případně imunoterapie.

„I ve vyšších liniích léčby můžeme u malé podskupiny nemocných s mikrosatelitní nestabilitou použít inhibitor PD‑1 pembrolizumab. Takových pacientů je přibližně 3,5 procenta. U nemocných s mutací BRAF V 600 je nyní doporučena kombinace inbibitoru BRAF enkorafenibu a cetuximabu. Specifická léčba dnes existuje i pro velmi malou skupinu pacientů s fúzí genu NTRK,“ nastínila prof. Riechelmannová s tím, že i v součtu jednotlivých modalit jde o velmi malé počty pacientů – nemocných, pro které je k dispozici cílená terapie a kteří ji ještě nevyužili, není zatím v třetí linii více než deset procent.

Další možností je s odstupem použít ještě jednou stejný lék, na kterém již jednou vznikla progrese – tedy tzv. rechallenge. V této souvislosti prof. Riechelmannová připomněla studii CRICKET s cetuximabem. Ta vycházela z předpokladu, že při přerušení inhibice EGFR se mohou klony senzitivní k cetuximabu obnovit. Před nasazením cetuximabu byla provedena izolace cirkulující nádorové DNA a její analýza. Všichni nemocní, kteří později dosáhli remise, byli podle tekuté biopsie RAS wild‑type. „V tekuté biopsii je určitě budoucnost, i když zatím není plošně dostupná. Pro větší využití rechallenge terapie však stále nemáme dostatek důkazů z klinických studií a platné guidelines tento postup nezahrnují. To platí jak pro cetuximab, tak třeba pro rechallenge chemoterapeutickým režimem založeným na oxaliplatině.“ Rechallenge ale podle prof. Riechelmannové může mít místo po využití doporučených možností léčby třetí linie. Těmi jsou v současnosti dva léky – trifluridin/ tipiracil a regorafenib. Oba přípravky jsou doporučeny u pacientů, kteří jsou předléčeni fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a v případě wild‑type nádoru i inhibitorem EGFR.

U trifluridin/tipiracilu dala klinikům základní oporu studie třetí fáze RECOURSE. V tomto klinickém hodnocení byl medián celkového přežití v rameni s trifluridin/tipiracilem 7,1 měsíce, zatímco v kontrolní skupině s placebem tento klíčový parametr dosáhl hodnoty 5,3 měsíce (p < 0,001).

Pro regorafenib je pak stěžejní studie CORRECT. „Ta měla podobný design a podobné výsledky. Pokud jde o účinnost, oba tyto léky jsou do značné míry srovnatelné. Čím se ale liší, je bezpečnostní profil,“ uvedla prof. Riechelmannová s tím, že nežádoucí účinky trifluridin/tipiracilu jsou dominantně laboratorní – patří sem především neutropenie, která je ale i pozitivním prediktivním markerem. Dále je relativně častá anémie a leukopenie. „Tyto nežádoucí účinky pacient zpravidla nezaznamená a většinou jsou zvládnutelné redukcí dávky,“ komentovala prof. Riechelmannová. U tyrosinkinázového inhibitoru regorafenibu patří mezi nejčastější komplikace léčby kožní toxicita, resp. syndrom ruka-noha, únava, anorexie a průjem.

Podle prof. Riechelmannové jsou důležitá data ukazující na to, že trifluridin/ tipiracil nezhoršuje kvalitu života. Ve studii RECOURSE byl medián do zhoršení performance statusu (změna v Eastern Cooperative Oncology Group performance status na 2 a více) ve větvi léčené trifluridin/tipiracilem 5,7 měsíce ve srovnání s 4,0 měsíce ve větvi kontrolní (HR = 0,66; 95% CI 0,56–0,78; p < 0,001). V době přerušení terapie trifluridin/ tipiracilem si skóre ECOG PS udrželo celkem 84 procent pacientů.

Proběhla také explorativní post hoc analýza studie RECOURSE zaměřená na otázku, kteří pacienti z léčby trifluridin/ tipiracilem nejvíce profitují. Její autoři soubor rozdělili do několika podskupin. První skupinu představovali pacienti s nepříznivými prognostickými charakteristikami, vysokým nádorovým zatížením a agresivním onemocněním (≥ 3 metastazujícími místy) a s dobou od diagnózy první metastázy pod 18 měsíců. Do druhé skupiny zařadili pacienty s příznivými prognostickými charakteristikami, tedy nízkým nádorovým zatížením, méně agresivním onemocněním s maximálně dvěma metastazujícími místy a dobou od diagnózy první metastázy delší než 18 měsíců. Z této populace byla dále vyčleněna skupina s nejlepšími prognostickými charakteristikami definovanými jako maximálně dvě metastazující místa, doba od diagnózy první metastázy nad 18 měsíců a absence jaterních metastáz. Ukázalo se, že z podávání trifluridin/tipiracelu profitují všechny skupiny, i když v různé míře. Ve skupině s nejlepší prognózou bylo podáváním trifluridin/tipiracilu dosaženo zásadního prodloužení celkového přežití z 8,6 na 16,4 měsíce. U pacientů s nízkou nádorovou zátěží se podařilo prodloužit celkové přežití ze 6,8 na 9,3 měsíce a u skupiny s vysokou zátěží nádorovým onemocněním dokázal přípravek prodloužit OS ze 4,4 na 5,3 měsíce.

Pro využití trifluridin/tipiracelu mají dnes klinici oporu i v datech z reálné klinické praxe. Do studie PRECONNECT byli zařazeni pacienti, kteří tuto léčbu podstupovali v běžném dávkování a běžném provozu onkologických center. Cílové ukazatele byly v tomto případě zaměřeny na parametry, které jsou pro nemocné s pokročilým nádorovým onemocněním významné – tedy například na změny výkonnostního stavu, respektive na čas do zhoršení výkonnostního stavu, a na bezpečnost léčby. Medián času do deteriorace hodnoty ECOG byl v této studii devět měsíců a v průběhu léčby trifluridin/tipiracilem nebylo dokumentováno zhoršení kvality života.

Co stojí za pokroky v léčbě mCRC

Druhým mluvčím sympozia byl prof. Fortunato Ciardiello (University of Campanie Luigi Vanvitelli, Neapol, Itálie). Ten se nejprve pokusil popsat, co stojí za pokroky v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. „Co jsme se naučili v posledních řekněme patnácti letech? Postup po malých krocích a využití sekvenční terapie vedly k významnému prodloužení celkového přežití. U většiny nemocných bychom měli směřovat nejméně k čtyřem liniím léčby, což se zatím v praxi nedaří.“

Prof. Ciardello připomněl, jak na tento vývoj reagují platné guidelines. Podle doporučení ESMO by nemocní s mCRC měli v první linii dostat kombinaci chemoterapie a bevacizumabu nebo v případě přítomnosti RAS a BRAF wild type a levostranného umístění tumoru chemoterapii s cetuximabem nebo panitumumabem. Následovat by měla udržovací léčba nebo reintrodukce až do progrese a potom terapie druhé linie. Ve třetí a následujících liniích je potom možné volit v podstatě ze dvou možností – trifluridin/tipiracil nebo regorafenib, u menší části nemocných, kteří jsou dosud k inhibitorům EGFR naivní, lze zvážit i cetuximab nebo panitumumab.

Dále se prof. Ciardello zastavil u významu kombinační terapie. Ta je již plně etablována v prvních dvou liniích léčby, v dalším průběhu onemocnění ale její pozice zatím silná není. I to se ale mění. Příkladem podle prof. Ciardella může být studie fáze Ib s regorafenibem a nivolumabem, kde tato kombinace vedla k léčebné odpovědi u 36 procent nemocných s pokročilým předléčeným kolorektálním karcinomem.

V kombinaci s jinými léky je zkoumán i trifluridin/tipiracil. Ve studii APOLLON byl podáván spolu s inhibitorem EGFR panitumumabem. Taková léčba vedla k celkovému přežití delšímu než rok. Ještě zajímavější data podle prof. Ciardella přinesla dánská randomizovaná studie, která porovnávala účinnost monoterapie trifluridin/tipiracilem a jeho kombinace s bevacizumabem. Rozdíl v celkovém přežití byl mezi oběma rameny téměř čtyři měsíce, a to ve prospěch kombinace. V obou případech šlo přitom o léčbu dobře tolerovanou, přidání bevacizumabu neznamenalo zvýšení non‑hematologické toxicity. Po ukončení léčby byla stále v dobrém výkonnostním stavu naprostá většina pacientů.

I tady přitom platí, že úspěch jedné léčby vytváří prostor pro linii další. „Většina nemocných i po ukončení studie zůstala kandidáty další linie léčby,“ komentoval prof. Ciardello.

Kombinace trifluridin/tipiracil tak podle prof. Ciardella může změnit klinickou praxi léčby vyšších linií metastazujícího kolorektálního karcinomu. Potvrdit tento potenciál má studie třetí fáze SUNLIGHT. Ta opět hodnotí kombinaci bevacizumabu a trifluridin/tipiracilu oproti monoterapii trifluridin/tipiracilem v třetí linii léčby. Primárním cílovým ukazatelem je v tomto případě celkové přežití. Nábor byl zahájen loni a počítá se se zařazením 490 nemocných.

Zdroj: MT