Hypoglykémie a kardiovaskulární riziko

Hypoglykémii definujeme jako soubor klinických příznaků provázejících pokles koncentrace krevního cukru pod hodnoty 3,3 mmol/l, přičemž tyto příznaky následně mizí po požití glukózy. Lehkou glykémii jsou nemocní schopni většinou sami rozpoznat a vyřešit, těžká hypoglykémie je naopak spojena s vážnou poruchou vědomí a pro její řešení je nutná pomoc druhé osoby.

Co se děje při hypoglykémii

Jak vlastně vypadají změny v organismu při postupném snižování koncentrace krevního cukru? Již při poklesu glykémie pod hodnoty 4,5 mmol/l dochází k zastavení sekrece inzulinu v beta-buňkách. Při jejím dalším sestupu k hodnotám 3,8 mmol/l dochází k zahájení kontraregulační odpovědi organismu - v alfa-buňkách stoupá sekrece glukagonu, nadledvinky zvyšují produkci adrenalinu.

"Pokud se koncentrace krevního cukru pohybuje v intervalu 2,8 až 3,2 mmol/l, pozorujeme poruchy centrálního nervového systému, protože neuronům se nedostává glukózy jako klíčového energetického substrátu (neuroglykopenie) a v plné míře je aktivován autonomní systém - sympatoadrenální osa s klasickými příznaky aktivace sympatiku. Jestliže je glykémie nižší než 3 mmol/l, detekujeme změny na EEG a dochází k narušení kognitivních funkcí. Pokles pod 1,5 mmol/l pak znamená přímé ohrožení života, spojené s poruchami vědomí a křečemi, terminálně nemocní upadají do kómatu," vypočítává MUDr. Marek Honka z Diabetologického centra FN Ostrava.

Záleží na délce trvání diabetu

Výše popsaná kontraregulační patofyziologická kaskáda "optimálně" funguje jen u osob s diabetem stojících teprve na počátku onemocnění. Při déletrvajícím průběhu choroby, což se týká většiny osob s diabetem 1. typu a části nemocných s diabetem 2. typu, dochází k poruchám mechanismu kontraregulace. Této skupině pacientů při poklesu koncentrace krevního cukru chybí reaktivní snížení sekrece inzulinu. Dále mají tito nemocní omezenou kapacitu navýšení tvorby glukagonu a jejich reakce spojená se zvýšením sekrece adrenalinu je opožděná, protože se koncentrace katecholaminů zvyšují až po dosažení nižší glykémie.

Díky těmto změnám jsou osoby s delším trváním diabetu do jisté míry náchylnější ke vzniku opakovaných hypoglykémií. "Tato porucha se označuje jako autonomní selhání a je spojena se syndromem poruchy vnímání hypoglykémie. Dále jsou klinicky důležité hypoglykemické příhody v průběhu spánku, kdy je přirozeně obleněná aktivita sympatického nervstva, která takto predisponuje k delšímu trvání hypoglykemické epizody," vysvětluje M. Honka.

Co na to kardiovaskulární systém? Probíhající hypoglykémie nezůstává z kardiovaskulárního (KV) hlediska v organismu bez odezvy. Mění se srdeční frekvence a výdej, krevní tlak i kontraktilita myokardu. Dále dochází ke změnám elektrické aktivity na membránách kardiomyocytů, proto jsou na EKG křivkách pozorovány změny ve smyslu deprese ST segmentu, oploštění a někdy i inverze vlny T a prodloužení QT intervalu. V literatuře je popsána spojitost mezi délkou QT intervalu a zvýšenými koncentracemi adrenalinu při hypoglykémii. Řada observačních epidemiologických studií naznačuje výraznou asociaci mezi hypoglykemickými příhodami a náhlými úmrtími relativně mladých diabetiků 1. typu.

Klíčovým mechanismem, který stojí za negativními vlivy hypoglykémie na KV systém, jsou změny indukované zvýšenou sekrecí katecholaminů. Ty zvyšují srdeční frekvenci a nároky myokardu na kyslík. Právě nepoměr mezi nároky a dodávkou kyslíku do myokardu, s nímž se setkáváme u osob s ischemickou chorobou srdeční, se může při hypoglykémii výrazně zvětšit. Takto může u osob s přítomnou ischémií myokardu dojít k jejímu prohloubení a následnému vzniku arytmií.

"Velmi zajímavé je nedávné zjištění, že snížení koncentrace krevního cukru může ovlivňovat i funkční stav krevních elementů, které mají receptory pro adrenalin (trombocyty, leukocyty). Zvýšené koncentrace katecholaminů při hypoglykémii vedou ke změnám agregace trombocytů a mají vliv na některé komponenty koagulační kaskády (faktor VIII).

Do koagulačních dějů zasahují nepřímo i mononukleáry, jež po hypoglykémii, vlivem elevace koncentrace kortisolu, produkují ve zvýšené míře enzym elastázu. Tyto procesy probíhající během hypoglykémie anebo v návaznosti na ni ve svém důsledku vedou ke zvýšení trombotické aktivity a snížení trombolýzy," uvádí M. Honka.

PAD a riziko hypoglykemických epizod

Studie ADOPT publikovaná v roce 2003 hodnotila frekvenci hypoglykemických epizod při podávání rosiglitazonu, metforminu a glibenclamidu. Právě u posledně jmenovaného přípravku se hypoglykémie vyskytovaly výrazně častěji než u inzulinových senzitizérů. M. Honka proto míní, že použití glibenclamidu by mělo být kvůli přítomnosti aktivních metabolitů v současnosti zcela omezeno. Lékaři by tedy při předepisování derivátů sulfonylurey měli vybírat jiná, bezpečnější léčiva.

Bezpečnost glimepiridu a gliclazidu (viz dále) srovnávala půlroční studie GUIDE z roku 2004. Více než 800 nemocných bylo nejprve v období devíti týdnů titrováno na účinnou dávku derivátů sulfonylurey, která už byla po zbylou dobu trvání studie stabilní.

"Zatímco v případě glimepiridu se hypoglykemické epizody objevily asi u necelých 9 % pacientů, u gliclazidu to byla pouhá 3 %, podobné poměry panují také u celkového počtu příhod. Zásadně nižší frekvence výskytu hypoglykémií u gliclazidu ve srovnání s glimepiridem platila i při jejich kombinacích s metforminem. Hypoglykemické příhody (< 3 mmol/l) byly u glimepiridu nejčastěji zaznamenávány v časných dopoledních hodinách, což pravděpodobně souvisí s přítomností jeho jediného aktivního cirkulujícího metabolitu a naopak nepřítomností aktivních metabolitů u gliclazidu. I tyto farmakologické vlastnosti, které se promítnou do klinických výsledků, bychom měli při předepisování léků našim pacientům brát v potaz," doporučuje M. Honka.

Jsou všechny deriváty sulfonylurey stejné?

Gliclazid je účinná látka, která je v současnosti dosažitelná v preformované tabletě s řízeným uvolňováním (DIAPREL MR; Servier). Jeho příznivé účinky a bezpečnostní profil komentuje prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, přednosta Interní kliniky 2. LF UK a Fakultní nemocnice Motol: "Zatímco biologický poločas je krátký, což je velmi žádoucí, tak jeho pozvolné uvolňování je do jisté míry řízené, což je farmakodynamicky neobyčejně výhodné. Mezi odbornou veřejností je hluboce zakořeněný mýtus, že všechny deriváty sulfonylurey jsou víceméně stejné - já mohu prohlásit, že tomu tak rozhodně není.

Gliclazid má výborný bezpečnostní profil, protože jeho vazba na beta-buňce pankreatu je relativně lehce zrušitelná. Na její receptor se nefixuje příliš silně - na rozdíl od glibenclamidu, který znamená pro tuto buňku při své prolongované účinnosti maximální zátěž.

Výsledkem jsou častější hypoglykemické epizody a kratší doba přežívání beta-buněk." Gliclazid tedy působí jen tehdy, když je to žádoucí, a z pohledu diabetologa vykazuje celou řadu pozitivních klinických účinků. V průběhu terapie perorálními antidiabetiky většinou nastává moment, kdy je kvůli postupnému vyčerpání beta-buněk nutné k léčbě přidat inzulin - takto indikovaná inzulinoterapie má obvykle podpůrný charakter. Potvrdilo se, že interval, kdy ještě nemocní užívající gliclazid nepotřebují inzulin, má téměř dvojnásobnou délku oproti glibenclamidu, což je mimořádně důležité pro klinickou praxi.

Experiment a klinická praxe

Rozvoj mikro- či makrovaskulárních komplikací způsobených hyperglykémií je z etiologického hlediska poměrně složitý a komplikovaný proces. Gliclazid je v tomto smyslu spojen s několika zajímavými a pro běžnou praxi významnými experimentálními nálezy. Jeho podávání vedlo in vitro například ke snížení agregace trombocytů, k normalizaci adheze monocytů k buňkám endotelu, ke snížení aktivity proaterogenních faktorů (sICAM, sE-selectin), k poklesu koncentrací CRP a především k zásadnímu prodloužení doby, během níž došlo k oxidaci LDL částic - klíčového elementu vzniku aterosklerózy.

"S užíváním gliclazidu roste i antioxidační kapacita důležitých enzymů, zlepšuje se tedy obrana proti oxidačnímu stresu. Beta-buňky jsou s gliclazidem také lépe chráněny proti působení peroxidu vodíku, jednoho z nejsilnějších oxidačních činidel. V jedné studii byla in vitro porovnávána jejich odolnost proti apoptóze vyvolané tímto radikálem - buňky s gliclazidem dosahovaly mnohem lepších hodnot oproti buňkám s glibenclamidem. Toto zjištění má i klinický korelát. Pokud se začne s léčbou gliclazidem, humánní beta-buňky jsou mnohem lépe chráněny proti oxidačnímu stresu vyvolanému hyperglykémií. Tato ochrana je specifickou vlastností gliclazidu," vypočítává M. Kvapil a dodává, že léčba tímto přípravkem může po léta zachovávat sekreci inzulinu, a vede tak k dlouhodobé kontrole glykémie.

Studie ADVANCE podle něj jednoznačně potvrdila, že pokud je intenzivní léčba diabetu pomocí gliclazidu dobře nastavena a individualizována (optimálně 2 až 4 tablety při snídani), pak je u dvou třetin nemocných (obézních i štíhlých) možné dosáhnout kompenzace glykovaného hemoglobinu pod 5,3 %, a to bez ohledu na délku trvání jejich onemocnění.

Zdroj: Medical Tribune