Hypoglykémie a ischemická choroba srdeční
Cílem terapie diabetes mellitus je zlepšení kvality života a snížení mortality spojené s touto nemocí. Dosahuje se jej snížením rizika pozdních komplikací diabetu. Řada experimentálních důkazů a klinických studií potvrdila, že základním předpokladem pro snížení rizika pozdních komplikací je snížení hyperglykémie na hodnoty shodné se zdravými osobami. Jednoznačně to platí pro prevenci specifických, mikrovaskulárních komplikací diabetu, jejichž důsledkem je diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie. Vztah mezi terapií diabetu a rizikem makrovaskulárních, nespecifických komplikací je však složitější, názor na význam léčby hyperglykémie jako základní prevence ischemické choroby srdeční (ICHS) prošel jistým, velmi zajímavým vývojem.
Prevalence ischemické choroby srdeční u diabetiků je odhadována na 26 až 35 %, přičemž je vyšší u žen a stoupá s věkem. Roční incidence fatální nebo nefatální koronární příhody je u pacientů s diabetem podle epidemiologických studií 1 až 3 %, což je 2× více než u ostatní populace. Klasické studie zejména z přelomu osmdesátých a devadesátých let udávají riziko úmrtí (mortalita obecná i mortalita kardiovaskulární) u diabetiků ve srovnání se stejně starými osobami bez diabetu významně vyšší, a to 2,5× u mužů, a dokonce až 4× u žen. Incidence akutního koronárního syndromu je u diabetiků 4× vyšší a mortalita příhody je 2× vyšší jak v akutní fázi, tak v poinfarktovém období oproti ostatní populaci. Kardiovaskulární příhoda je příčinou úmrtí u nemocných s diabetem 1. typu v 80 %, u nemocných s diabetem 2. typu v 75 %, ICHS pak v 50 procentech. Souhrnně platí, že riziko kardiovaskulárních komplikací a zejména ICHS je u pacientů s diabetem významně vyšší ve srovnání s nediabetickou populací, i když podle posledních studií klesá.
Populace pacientů s diabetem 2. typu je z hlediska kardiovaskulárního rizika velmi heterogenní skupina, absolutní riziko i relativní významnost jednotlivých faktorů se individuálně liší. Hlavními rizikovými faktory pro rozvoj aterosklerózy jsou u diabetu hyperglykémie, hypertenze, dyslipidémie (hypercholesterolémie), prokoagulační stav, inzulinová rezistence. Jsou k dispozici jednoznačné průkazy významného snížení kardiovaskulárního rizika léčbou statiny (studie HPS, CARDS a další), pro specifické skupiny pacientů s diabetem 2. typu jsou k dispozici důkazy pro fibráty a kyselinu nikotinovou. Taktéž je považováno za prokázané, že důsledná léčba hypertenze snižuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu (studie UKPDS, ACCORD, ADVANCE).
Studie UKPDS byla první prospektivní velkou klinickou studií, u níž bylo jedním z cílů zhodnocení vlivu snížení hyperglykémie, resp. normalizace glykémie na incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu. V první fázi studie nebyl přímý důkaz pro význam snížení glykémie při snižování rizika ICHS přinesen, statisticky hodnoceno, vliv na snížení rizika ICHS byl hraniční. Analýzou dat však bylo možno prokázat, že každé snížení glykohemoglobinu o 1 % sníží riziko infarktu myokardu o 14 procent. V roce 2008 byly uveřejněny výsledky následného sledování, v němž byl jednoznačně prokázán přínos těsné kompenzace pro snížení rizika ICHS. Došlo k relativní redukci rizika náhlého úmrtí (o 9 %, p = 0,04), infarktu myokardu (o 15 %, p = 0,01) a smrti z jiných příčin (13 %, p = 0,0007). Ve skupině pacientů léčených metforminem byla výsledek ještě přesvědčivější, došlo k redukci rizika náhlé smrti (o 21 %, p = 0,01), infarktu myokardu (o 33 %, p = 0,005) a smrti z jiných příčin (o 27 %, p = 0,002). Pacient s těsnou kompenzací je tedy z hlediska rizika infarktu myokardu jednoznačně v mnohem příznivější situaci než pacient s trvale špatně kompenzovaným diabetem.
Význam kompenzace diabetu pro snížení rizika kardiovaskulárních komplikací tak potvrdil i výsledky dlouhodobého sledování pacientů ze studie DCCT. Tato známá studie poprvé prokázala v roce 1993, že intenzifikovaný režim léčby diabetu 1. typu (systém kombinující malé dávky rychle působícího inzulinu aplikované před jídlem s dlouhodobě účinným inzulinem jako náhradou bazální inzulinové sekrece) snižuje riziko vzniku a rychlost progrese mikrovaskulárních komplikací (retinopatie, nefropatie). Při dlouhodobém sledování, jehož výsledek byl zveřejněn v prosinci 2005 (studie EDIC), se ukázalo, že osoby, které byly lépe kompenzovány intenzifikovanou léčbou inzulinem, měly i snížené dlouhodobé riziko kardiovaskulárních komplikací (snížení rizika pro kombinovaný výstupní ukazatel [IM, AP, CMP, smrt a revaskularizace] o 42 %, p = 0,02; snížení rizika pro IM, CMP a smrt o 57 %, p = 0,02).
V roce 2008 byly zveřejněny výsledky i dalších velkých klinických studií (ACCORD, ADVANCE, VADT), kdy velký rozruch způsobilo předčasné ukončení části studie ACCORD pro zvýšení mortality v intenzivně léčené větvi. Většina diference v celkovém počtu úmrtí byla způsobena náhlou smrtí z kardiovaskulárních příčin (rozdíl 25 případů). Hodnotíme‑li však výstupy všech tří studií ve společném kontextu a analyticky, je zřejmé, že za nepříznivým výsledkem stál špatný design studie, který vedl k výraznému zvýšení incidence hypoglykemických příhod u velmi rizikové populace (10,5 vs. 3,5 %). Studie VADT prokázala přínos těsné kompenzace pro pacienty s krátkou dobou trvání diabetu a s minimálním vstupním poškozením koronárních tepen. Studie ADVANCE neprokázala zvýšení rizika nežádoucích účinků těsné kompenzace na mortalitu a incidenci ICHS. Zásadní rozdíl mezi třemi zmíněnými studiemi a UKPDS je v délce trvání diabetu u sledované populace – pouze do UKPDS byly zahrnuty osoby s recentní diagnózou diabetu, do ostatních vstoupili pacienti s délkou trvání diabetu 9 až 11 let, další rozdíl byl pak v riziku hypoglykémie. Nejnověji studie ORIGIN (rok 2012) prokázala, že léčba bazálním inzulinem vedoucí k velmi těsné kompenzaci nezvyšuje riziko ICHS.
Po uveřejnění výsledků studie ACCORD se obrátila pozornost ke vztahu hypoglykémie a ICHS, resp. zvýšení rizika úmrtí. Již dlouhou dobu bylo známo, že hypoglykemické příhody jsou relativně časté u nemocných s diabetem 1. typu. Starší zdroje udávají, že hypoglykémie byla příčinou úmrtí až u 5 % nemocných s diabetem 1. typu. Podrobným studiem bylo prokázáno, že hypoglykémie se může zvýšit celou řadou cest vedoucích k náhlému úmrtí (tab. 1). Tak byl definován paradox terapie diabetu – přínos těsné kompenzace pro snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod je vyvážen nepříznivým dopadem zvýšené incidence hypoglykémií s následným zvýšením rizika smrti. Řešením tohoto paradoxu je využití nových léčebných přístupů a nových farmak, které riziko hypoglykémie snižují, stejně jako individuálně stanovené cíle terapie u každého jednoho pacienta (tab. 2).
Ze zveřejněných údajů můžeme vyvodit, že riziko makrovaskulárních komplikací bude tím vyšší, čím déle trvá diabetes a čím vyšší je hyperglykémie (což je prokázáno). Naopak, intervence hyperglykémie z hlediska snížení rizika kardiovaskulárních komplikací (infarktu myokardu a smrti z kardiovaskulárních příčin, resp. revaskularizace) může být nejefektivnější zejména u osob, které ještě nemají aterosklerózu věnčitých tepen v pokročilém stadiu. To znamená u mladších osob, u těch, jejichž diabetes netrvá dlouho, které jsou celkem dobře kompenzovány. K průkazu vlivu těsné kompenzace také potřebujeme dostatečně dlouhý čas intervence – nejméně pět let. Podmínkou je volba takové terapie, která minimalizuje riziko hypoglykémie, neboť vyšší riziko hypoglykémie může dokonce převážit svým negativním dopadem přínos snížení glykémie (graf).
Zdroj: Medical Triibune