Hypoglykémie a fluorochinolony

Ačkoli se hypoglykémie (méně často i hyperglykémie) ve spojení s užíváním fluorochinolonů objevují relativně často, nemusí se vždy jednat o závažné stavy. Nicméně v některých případech se při léčbě těmito přípravky vyskytly významné a prolongované hypoglykémie, které byly prokázány nejčastěji ve vztahu s užíváním gatifloxacinu a levofloxacinu. Frekvence hlášených hypoglykémií se liší, vznikla však klinická studie s cílem porovnat frekvenci výskytu hypoglykémií u různých fluorochinolonů.

Frekvence výskytu hypoglykémie při léčbě levofloxacinem byla zaznamenána 1,1 %, ve spojení s gatifloxacinem dokonce 2,1 procenta. Riziko výskytu hypoglykémie u fluorochinolonů oproti makrolidům hodnotila kanadská studie, do níž bylo zařazeno 788 pacientů. Její výsledky prokázaly, že relativní riziko výskytu hypoglykémie je při užívání levofloxacinu oproti makrolidům zvýšeno mírně (relativní riziko 1,5), při léčbě gatifloxacinem je však zvýšeno významně (relativní riziko 4,3). V rámci běžných hlášení se ovšem případy závažné a prolongované hypoglykémie vyskytly i při používání levofloxacinu.

Mechanismus vzniku závažné hypoglykémie nebyl dosud zcela objasněn, předpokládá se spolupůsobení několika farmakokinetických a farmakodynamických faktorů. Z prvně jmenovaných jde zejména o lékové interakce s perorálními antidiabetiky. Genetický polymorfismus cytochromu P450, pomocí něhož jsou perorální antidiabetika metabolizována (jde především o CYP2C9 a CYP2C8), může vést k alteraci metabolismu těchto léčiv u jedinců s určitým genotypem těchto isoenzymů a jejich následnému zpomalenému vylučování. Proto teoreticky souběžné užití substrátu pro CYP450 nebo jeho inhibitoru může vyústit ve zvýšené sérové koncentrace antidiabetik, což má za následek zvýraznění hypoglykemizujícího účinku.

Není to ovšem jediné vysvětlení, neboť ač fluorochinolony interagují se systémem cytochromu P450, každý z nich má jinou metabolickou cestu, proto je nepravděpodobné, že by závažné hypoglykémie byly vysvětlitelné jen tímto způsobem.

Dalším mechanismus, který by se na vzniku hypoglykémie mohl podílet, je účinek farmakodynamický – konkrétně zvýšené vylučování inzulinu z Langerhansových ostrůvků pankreatu. Působením fluorochinolonů totiž dochází k inhibici ATP‑dependentních kaliových iontových kanálů, což vede k depolarizaci buněčné membrány beta‑buněk, k aktivaci napěťově řízených kalciových iontových kanálů, k influxu kalcia do buňky a následnému uvolnění inzulinu z beta‑buněk.

Výsledkem je hypoglykémie. Zatímco levofloxacin způsobí pouze mírný pokles glykémie, gatifloxacin a temafloxacin mají tento účinek mnohem výraznější. Za normálních okolností organismus dokáže pokles glykémie kompenzovat fyziologickými mechanismy – zejména snížením sekrece inzulinu v pankreatu a glykogenolýzou v játrech. Ovšem u pacientů s malnutricí, což jsou většinou pacienti vyšších věkových kategorií, nejsou k dispozici dostatečné zásoby glykogenu, proto je tato schopnost kompenzace nižší. Pokud se navíc souběžně vyskytne porucha renálních funkcí, taktéž častá ve vyšším věku, přidruží se k tomuto stavu i zvýšená koncentrace léčiva v plazmě v důsledku jeho zpomalené clearance z organismu.

U pacientů s malnutricí přispívá k prohloubení hypoglykémie i nižší koncentrace celkové bílkoviny a albuminu, na něž se váží perorální antidiabetika – zejména glimepirid a glipizid. To vše vede k vyšším plazmatickým koncentracím antidiabetik a z toho vyplývajícím důsledkům.

Závěrem lze shrnout, že na základě provedených studií a analýz hlášených nežádoucích účinků fluorochinolonů byly identifikovány některé rizikové faktory, které přispívají k závažným protrahovaným, v některých případech až život ohrožujícím hypoglykémiím, jejichž podstatu lze objasnit výše naznačenými mechanismy. V klinické praxi je proto nutno při indikování léčby fluorochinolony tyto rizikové faktory, mezi něž patří vyšší věk pacienta, malnutrice, hypalbuminémie, hypoproteinémie, diabetes mellitus (zejména ve spojení s užíváním perorálních antidiabetik) a snížená clearance endogenního kreatininu, brát v úvahu. Riziko výskytu závažné hypoglykémie je totiž za těchto okolností významně vyšší.

Zdroj: Medical Tribune