Hypertriglyceridemická forma akutní pankreatitidy – vzácnější, nikoli vzácná forma nemoci

Akutní pankreatitida patří mezi častá gastrointestinální onemocnění. Klinický průběh lze obvykle hodnotit jako formu lehkou, středně těžkou, tzv. self‑limited onemocnění a formu těžkou, nekrotickou, která je stále provázena významnou mortalitou.^1–3

Akutní pankreatitida je onemocnění s nejvyšším výskytem v průmyslově vyspělých zemích, kde nejčastějším etiologickým faktorem je alkohol. Alkoholická forma se vyskytuje především u mužů, zatímco u žen je častější forma biliární při onemocnění biliárního systému. Kromě toho existuje řada dalších významných rizikových faktorů, mezi které patří faktory genetické, autoimunitní, traumatická postižení žlázy, anatomické anomálie vývodného systému pankreatu, stenózující procesy v oblasti Vaterovy papily a změny metabolické, kam řadíme hyperkalcemii a hypertriglyceridemii. Dle revidované Atlantské klasifikace dělíme akutní pankreatitidu na formu lehkou, středně těžkou a těžkou. Lehká forma je bez orgánového selhání a bez lokálních nebo systémových komplikací. Středně těžká forma se vyznačuje přechodným orgánovým selháním, lokálními nebo systémovými komplikacemi. Těžká nekrotická forma je charakterizována perzistujícím orgánovým selháním, a to v intervalu delším než 48 hodin.¹

Hypertriglyceridemie je považována za spíše vzácnější příčinu akutní pankreatitidy, avšak dle literatury je příčinou akutní pankreatitidy v rozmezí 1–10 % případů.^4–6 Hypertriglyceridemie označená jako primární je spojena s genetickými faktory, dle Fredricksonovy klasifikace sem patří dys­li­pi­de­mie typu I, kdy je změněn především metabolismus chylomikronů, typu IV a typu V. Naproti tomu sekundární hypertriglyceridemii může provázet abúzus alkoholu, nekontrolovaný diabetes mellitus, hypertyreoidismus, těhotenství, ale může být spojena i s některými léky.⁷ Přestože je v literatuře uváděno, že klinický průběh hypertriglyceridemické akutní pankreatitidy (HTG‑AP) bývá významně těžší než u ostatních forem nemoci, jsou výsledky stále považovány za kontroverzní.⁸ V roce 2012 bylo přijato oficiální doporučení,⁹ kde jako normální koncentrace triglyceridů byla uvedena hodnota < 150 mg/dl (1 mmol/l = 88,5736 mg/dl), koncentrace triglyceridů 150–199 mg/dl je hodnotou pro lehkou hypertriglyceridemii, 200–999 mg/dl pro středně těžkou, 1 000–1 999 mg/dl pro těžkou hypertriglyceridemii a triglyceridemie > 2 000 mg/dl představuje velmi těžkou formu hypertriglyceridemie. Jestliže bychom tyto hodnoty převedli do jednotek používaných v České republice, pak normální hodnota triglyceridů je < 1,7 mmol/l, mírná hypertriglyceridemie se pohybuje v rozmezí 1,7–2,3 mmol/l, středně těžká hypertriglyceridemie v hodnotách 2,3–11, 2 mmol/l, těžká forma je vymezena hodnotami 11,2–22,4 mmol/l a velmi těžká hypertriglyceridemie představuje více než 22,4 mmol/l.^9–11 Předpokládá se, že hypertriglyceridemie vede prostřednictvím hydrolýzy pankreatickou lipázou k tvorbě volných mastných kyselin, které mohou poškozovat jak pankreatické aciny, tak kapilární síť. Výsledkem je tkáňová ischemie a tkáňová acidóza¹² a vznik pankreatického postižení.

V letech 2017–2021 jsme u 312 osob registrovaných s akutní pankreatitidou identifikovali celkem devět osob s hypertriglyceridemií (2,9 %). Uvádíme dvě typické kazuistiky akutní pankreatitidy v etiologické souvislosti s hypertriglyceridemií.

Kazuistika 1

Šestašedesátiletý muž, nyní v důchodu, dříve pracující jako referent v potravinářském podniku, dlouhodobě léčený s arteriální hypertenzí a polyvalentní alergií, byl vyšetřen pro necharakteristické dyspeptické potíže horního gastrointestinálního traktu a výraznou plynatost.

Rodinná anamnéza: Matka, která celý život trpěla nadváhou, zemřela náhle v 78 letech. Údajně se kromě nadváhy s ničím závažnějším neléčila. Otec zemřel v 57 letech na infarkt myokardu, léčil se s hypercholesterolemií a diabetes mellitus. Syn sledován a léčen pro vyšší krevní tlak.

Nemocný byl v roce 2017 vyšetřován pro bolesti, které vznikly během dvou hodin po jídle, jedl pečené maso s knedlíkem. Maximum bolesti ve středním epigastriu s propagací do pravého podžebří. Měl nauzeu, ale nezvracel. Bolest nebyla kolikovitá, spíše tlakového charakteru. Plyny obtížněji odcházely. Byl proto vyšetřen na chirurgické ambulanci a přijat k observaci. Při přijetí bez ikteru, stěna břišní není peritoneální, bolestivost při palpaci v oblasti pupku, maximum vlevo od pupku, Murphyho příznak negativní.

V den příjmu byly odebrány laboratorní vzorky s těmito hodnotami: leukocyty – 10 500, normální hodnoty červeného krevního obrazu, trombocyty – 134 000. Hypercholesterolemie 6,2 mmol/l, vyšší hladina triglyceridů – 3,98 mmol/l. Amylasemie – 2,98 µkat/l, lipasemie rovněž vyšší – 2,15 µkat/l; zvýšená hodnota alaninaminotransferázy (ALT) – 1,98 µkat/l, as­par­tát­ami­no­trans­fe­rá­za (AST) – 0,80 µkat/l, gama‑glutamyltransferáza (GGT) 1,16 µkat/l, alkalická fosfatáza krevního séra – 1,80 µkat/l.

Ultrazvukové vyšetření břicha: žlučník bez patologického obsahu, stěna není zesílena, žlučový strom bez dilatace. Oblast pankreatu překryta plynem, ale nejsou patrny významnější morfologické změny (nekrózy, tekutinové kolekce). Stav v průběhu několika dnů odezněl, nemocný propuštěn domů s doporučením dietního režimu a hypolipidemické léčby přípravkem Lipanthyl caps 145 NT 1× denně.

Kontrola za tři měsíce prokázala hladinu cholesterolu 5,8 mmol/, hodnotu triglyceridů stále vyšší – 3,08 mmol/l, normální amylasemii i lipasemii, bez subjektivních stesků. Protože pacient neměl žádné potíže, sám si po dvou měsících vysadil hypolipidemikum.

Po devíti měsících od prvního vyšetření se však pacient dostavil znovu na ambulanci, opět pro bolesti břicha lokalizované v okolí pupku a v levém epigastriu/mezogastriu.

Opakovaně zvracel, zvratky hořké chuti, udával téměř úplnou zástavu odchodu střevních plynů. Uzavřeno jako akutní pankreatitida, ultrazvukové (UZ) vyšetření opět vylučovalo biliární etiologii. Po 72 hodinách od přijetí provedeno vyšetření pankreatu výpočetní tomografií (CT) s nálezem podporujícím diagnózu edematózní formy akutní pankreatitidy.

Neobjasněna zůstávala příčina akutní pankreatitidy, nemocný popíral dietní chybu nebo abúzus alkoholu.

Při biochemickém vyšetření nalezena mírně vyšší cholesterolemie – 6,2 mmol/l, glykemie – 5,8 mmol/l, amylasemie – 3,16 µkat/l a především vysoká hodnota triglyceridů – 9,8 mmol/l. Za zmínku však stojí i velmi nízká hladina vitaminu D – 56,6 nmol/l (dolní mez je 70 nmol/l), jehož nedostatek může vznik akutní pankreatitidy potencovat.

Klinicky bylo uzavřeno, že se jedná se o hypertriglyceridemickou formu akutní pankreatitidy.

Kazuistika 2

Devětačtyřicetiletý muž, po dobu asi 30 let pravidelným kuřákem do 10 cigaret denně, zaměstnán v pohostinství. Udává, že denně pravidelně vypije dvě piva, destiláty jen příležitostně.

Rodinná anamnéza: Otec se léčí s arteriální hypertenzí, matka s diabetes mellitus a obezitou. Syn – 23 let, zdráv. Sourozence nemá.

Anamnesticky v dětství prodělal spalničky, jinak nebyl v mládí vážněji nemocen. Od věku 20 let se opakovaně objevovaly katary horních cest dýchacích. Ve 24 letech pravděpodobně prodělal zápal plic. Léčen byl ambulantně. Ve 34 letech vyšetřen pro pocit větší unavitelnosti. Stav provázen subjektivním pocitem žízně. Byl zjištěn diabetes mellitus 1. typu, pacient je dispenzarizován v diabetologické ambulanci. Medikace inzulinem podávaným subkutánně (s.c.). Asi 10 let léčen pro arteriální hypertenzi, stejnou dobu trpí nadváhou (BMI 29,9).

V roce 2019 po oslavě narozenin se objevily silné svíravé bolesti, zpočátku ve střední čáře epigastria, postupně se však lokalizující kolem pupku. Bolest provázena zvracením, zvratky hořké, bez krve.

Bylo akutně provedeno ultrazvukové vyšetření břicha, cíleně oblasti pankreatobiliární. Žlučník dobře patrný, stěna není rozšířena, bez patologického obsahu. Světlejší játra, bez ložisek. Pankreas pro obsah plynů hůře v celém rozsahu patrný, nejsou jistě patrny žádné cystické nebo solidní léze, pankreatický vývod není dilatován.

Laboratorní hodnoty: leukocyty 10 600, trombocyty 188 000. Normální počet erytrocytů, hemoglobin a hematokrit v normě. Biochemické výsledky prokazují výšenou sérovou amylasemii – 2,86 mmol/l, lipasemie – 1,97 mmol/l; C‑reaktivní protein (CRP) – 18,6 mg/l, glykemie – 10,6 mmol/l, bilirubinemie – 18,7 µmol/, ALT – 1,66 µkat/l, AST – 1,42 µkat/l, GGT – 3,2 µkat/l.

Cholesterolemie – 6,2 mmol/l, triglycerideme – 10,8 mmol/l.

S odstupem týdne provedeno CT vyšetření pankreatu – pankreas edematózní, bez patrných nekróz, pankreatický vývod bez dilatace. Normální nález na biliárním systému.

Stav uzavřen jako hypertriglyceridemická forma akutní pankreatitidy.

Diskuse

Akutní pankreatitida v etiologické souvislosti s hypertriglyceridemií se vyskytuje až u 10 % osob. Existují dvě teorie o tom, jakým mechanismem může vysoká koncentrace triglyceridů vyvolávat akutní pankreatitidu. Prvou je teorie tzv. excesu triglyceridů, které jsou transportovány ve formě chylomikronů (lipoproteinů bohatých na triglyceridy) a jež jsou dále v pankreatu hydrolyzovány, což je příčinou vysokých hladin volných mastných kyselin. Tento toxický fenomén poškozuje endoteliální výstelku kapilár pankreatu, poškozuje krevní destičky a buňky pankreatických acinů. Výsledkem je vznik tkáňové ischemie a acidózy. Tímto mechanismem je aktivován pan­krea­tic­ký trypsinogen a dochází k poškození pankreatické tkáně.¹³ Dle druhé teorie jsou klíčovým mechanismem vysoké koncentrace chylomikronů, které jsou příčinou zvýšené viskozity krevní plazmy.^6,13 Dochází k omezení průtoku řečištěm a opět tento mechanismus vede k tkáňové ischemii a acidóze. Mechanismy indukce, jimiž jsou, jak uvedeno, vysoká viskozita plazmy a toxický efekt volných mastných kyselin, se většinou vyskytují společně.

Terapie hypertriglyceridemické akutní pankreatitidy má několik strategických přístupů. Z nich jako jistě účinné lze uvést dva, a to použití aferézy, což je opatření akutní, z dlouhodobého hlediska pak tzv. ApoB (apolipoprotein B) a Apo CIII (apolipoprotein C‑III) inhibitory.^14,15 Dalším možným přístupem je aplikace infuzí s inzulinem umožňující rychlé odstranění triglyceridů z krevního séra při vzestupu aktivity lipoproteinové lipázy. V dlouhodobé terapii je samozřejmě významnou složkou terapie úprava životního stylu, tj. snížení tělesné hmotnosti, abstinence a optimalizace léčby diabetu. Z léků je indikováno dlouhodobé podávání hypolipidemik, vhodné je podávání omega‑3 mastných kyselin.¹⁶

Data týkající se hypertriglyceridemické formy akutní, ale i akutně recidivující pankreatitidy jsou stále ovlivněna tím, že publikované studie jsou většinou menší. Prakticky nejsou známa data týkající se prediktorů pankreatitidy.¹⁷ Je však známo, že hypertriglyceridemická forma akutní pankreatitidy úzce souvisí s diabetes mellitus léčeným inzulinem, a logicky, že absolutní výše koncentrace triglyceridů je významným prediktivním faktorem pro vznik i vývoj nemoci.

Pro klinickou praxi, a to jak ambulantních internistů, tak praktických lékařů, z tohoto vyplývá zásadní potřeba pomýšlet na tento typ onemocnění pankreatu u osob:

• které k lékaři přicházejí s nejasnými bolestmi břicha, kdy pro jejich vznik není jasná etiologická příčina,
• léčených pro dyslipidemii,
• s nedostatečně léčeným nebo neléčeným diabetes mellitus,
• s rodinnou zátěží poruchou lipidového metabolismu.

Z praktického pohledu je však zásadním faktorem o existenci této formy onemocnění vědět a v diferenciální diagnostice na ni myslet.

Literatura

1. Banks P, Bollen TL, Dervenis C, et al. Classiffication of acute pancreatitis‑2012: revision of the Atlanta classiffication and definitions by international consensus. Gut 2013;61:102–111.
2. Crockett SD, Wani S, Gardner TB, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on initial management of acute pancreatitis. Gastroenterology 2018;154:1096–1101.
3. Sternbay H, Bolado F, Canaval‑Zuleta HJ, et al. Determinants of severity in acute pancreatitis: a nation‑wide multicenter prospective study. Ann Surg 2019;270:348–355.
4. dePretis N, Amodio A, Frulloni L, et al. Hypertriglyceridemic pancreatitis: epidemiology, pathophysiology and clinical management. United European Gastroenterol J 2018;6:649–655.
5. Saligram S, Lo D, Saul M, Yadav D. Analysis of hospital ad ministration data that use diagnosis codes overestimate the causes of acute pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:805–811.e1.
6. Ewald M, Hardt PD, Kloer U, et al. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentatiom and management. Curr Opinion Lipidol 2009;20:497–504.
7. Pothoulakis I, Paragomi P, Archibugi L, et al. Clinical features of hypertriglyceridemia – induced acute pancreatitis an international, multicenter, prospective cohort (APPRENTICE consortium). Pancreatology 2020;20:325–330.
8. Carr RA, Rejowski BJ, Cote BA, et al. Systematic review of hypertriglyceridemia‑induced acute pancreatitis: a more virulent etiology? Pancretology 2016;16:469–476.
9. Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2969–2989.
10. Lindkvist B, Appelros S, Regner S, et al. A prospective cohort study on risk of acute pancreatitis related to serum triglycerides, cholesterol and fasting glucose. Pancreatology 2012;12:317–324.
11. Murphy MJ, Sheng X, MacDonald MT, et al. Hypertriglyceridemia and acute pancreatitis. JAMA Intern Med 2013;173:162–164.
12. Valdivielso P, Ramirez‑Buno A, Ewald N. Current knowldge of hypetriglyceridemic pancreatitis. Eur J Intern Med 2014;25:689–694.
13. Yadav DM, Pitchumoni CS. Issues in hyperlipidemic pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2003;36:54–62.
14. Costantini N, Mameli A, Marongiu F. Plasmapheresis for preventing complication of hypertriglyceridemia: A case report and review literature. Am J Therapy 2016;23:e288–e291.
15. Gryn SE, Hegele RA. Novel therapeutics in hypertriglyceridemia. Curr Opin Lipidol 2015;26:484–491.
16. Scherer J, Singh VP, Pitchomoni CS. Isses in hypertriglyceridemic pancreatitis. An update. J Clin Gastroenterol 2014;48:195–203.
17. Zafrir B, Saliba V, Jubran A, et al. Severe hypertriglyceridemia‑related pancreatitis. Pancreas 2019;48:182–186.