Hypertenze u nemocných s diabetes mellitus - Jak ovlivnit kardiovaskulární riziko?
Souhrn
U nemocných s diabetes mellitus se často setkáváme s hypertenzí, která zhoršuje kardiovaskulární prognózu a zvyšuje prevalenci chronického renálního selhání. Léčba hypertenze významným způsobem ovlivňuje vznik a závažnost těchto komplikací. V článku je uveden přehled studií, které se problematikou zabývají. Dále jsou uvedeny cílové hodnoty krevního tlaku v současné době doporučované při léčbě hypertenze u diabetiků a rovněž vhodné kombinace podávaných léčiv.
Klíčová slova: diabetes mellitus / hypertenze / kardiovaskulární prognóza / chronické renální selhání
Summary
In patients with diabetes mellitus there is high prevalence of hypertension which is associated with the more serious cardiovascular prognosis and chronic kidney failure. The development and severity of these complications are significantly decreased by the effective treatment. Studies concerning this matter are mentioned in the article. Blood pressure values considered to be goal of hypertension treatment in patients with diabetes mellitus as well as the recommended drug combinations are presented. Key words: cardiovascular prognosis / chronic kidney failure / diabetes mellitus / hypertension
________________________________________________________________________________________
Úvod
Prevalence diabetes mellitus stále roste. V současné době tímto onemocněním trpí 285 milionů lidí na celém světě. Za dalších 20 let, tj. do roku 2030, se předpokládá nárůst počtu nemocných až na 440 milionů jedinců, z nichž 90 % bude mít diabetes mellitus 2. typu. Nejčastějším vysvětlením tohoto trendu je globalizace ve smyslu celosvětové adaptace na tzv. západní styl života, který je spojen nejen s častějším výskytem samotného diabetes mellitus, ale také obezity a hypertenze.
Téměř 90 % všech předčasných úmrtí u diabetiků je zapříčiněno kardiovaskulárním onemocněním. Více než 40 % nově diagnostikovaných diabetiků již dříve trpělo hypertenzí a jejich počet dále rychle narůstá s věkem a přítomností mikrovaskulárních komplikací. V České republice žilo v roce 2002 minimálně 550 000 diabetiků, u nichž byla současně prokázána hypertenze.
Výskyt a průběh hypertenze se liší podle typu diabetes mellitus. V případě diabetes mellitus 1. typu je zvýšení krevního tlaku spojeno s diabetickou nefropatií. To znamená, že v době zjištění diabetu 1. typu je krevní tlak normální. Naproti tomu u diabetu 2. typu je prevalence hypertenze vysoká. Dosahuje až 70 % a při současné mikroalbuminurii stoupá až k 90 %. U nemocných s diabetes mellitus 2. typu je hypertenze vázána na obezitu, snížení fyzické zátěže a stárnutí. Nezřídka se u těchto pacientů setkáváme s izolovanou systolickou hypertenzí.
Přítomnost hypertenze u diabetiků zdvojnásobuje riziko úmrtí a cévní mozkové příhody a ztrojnásobuje riziko vzniku ischemické choroby srdeční. Hypertenze rovněž významně urychluje progresi renálního poškození a je spojena s výraznější retinopatií a neuropatií. V případě diabetiků s hypertenzí je každé zvýšení systolického nebo diastolického tlaku o 5 mm Hg spojeno se zvýšením rizika náhlé smrti nebo nefatální kardiovaskulární příhody, a to o 20–30 %.
VÝZNAM LÉČBY HYPERTENZE U NEMOCNÝCH S DIABETES MELLITUS
Z výše uvedených důvodů je snížení krevního tlaku u diabetiků s hypertenzí velmi důležité. Podle řady studií vede ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací včetně celkové i kardiovaskulární mortality a ke zpomalení progrese renálního selhání.
Hlavní problém v současné době představuje i nadále skutečnost, že krevní tlak je dostatečně kontrolován pouze asi u jedné třetiny diabetiků s hypertenzí. K dostatečné úpravě krevního tlaku při diabetes mellitus bývá obvykle nutné užívat dva či více léčiv.
Vzhledem ke kardiovaskulární prognóze nemocných s diabetes mellitus a ke skutečnosti, že vedle hypertenze jsou u diabetiků často přítomny i další kardiovaskulární faktory, jako obezita a dyslipidémie, spočívá cíl léčby hypertenze v takovém snížení krevního tlaku, aby zároveň došlo k poklesu celkové a zejména kardiovaskulární mortality a morbidity.
VLIV JEDNOTLIVÝCH ANTIHYPERTENZIV NA METABOLICKOU KONTROLU U DIABETIKŮ – OVLIVNĚNÍ KARDIOVASKULÁRNÍ PROGNÓZY
Vznik mikrovaskulárních komplikací včetně diabetické nefropatie souvisí s kompenzací vlastního diabetu, a to jak u 1., tak 2. typu. Z tohoto důvodu by vliv podání antihypertenziva na kompenzaci diabetu měl být alespoň neutrální.
Diuretika jsou léčiva, která účinně snižují krevní tlak, ale vedou i k řadě nepříznivých metabolických změn, jako jsou hyperglykémie, hyperurikémie, dyslipidémie a hypokalémie. S tímto jejich účinkem souvisí také zvýšená pravděpodobnost manifestace diabetu 2. typu a zhoršení glykemické kontroly u již zjištěných diabetiků. Diabetogenní účinek má zejména skupina thiazidových diuretik.
Neselektivní a selektivní blokátory ?1-adrenergních receptorů působí vazokonstrikčně a zvyšují inzulinovou rezistenci.
Naproti tomu beta-blokátory s vazodilatačními účinky, např. nebivol, carvedilol, jsou výhodnější, protože nemají uvedený negativní metabolický vliv. Látky blokující renin-angiotensinový systém mohou zvýšit sekreci inzulinu a především ve svalové a tukové tkáni zároveň zlepšit jeho využití.
V nedávno publikované studii byly diabetikům s hypertenzí podávány telmisartan, candersartan a valsartan, jejichž účinek významně neovlivňoval metabolické parametry, jako např. glykémii nalačno, glykovaný hemoglobin, vysoce senzitivní C-reaktivní protein, adinopektin či inhibitor aktivátoru plasminogenu typu 1, ani lipidový metabolismus.
U blokátorů kalciových kanálů (především dlouhodobě působících dihydropyridinů) se uvádějí dvě cesty, které mohou metabolismus u diabetiků příznivě ovlivnit. Jednak dochází k vazodilataci, což vede k většímu prokrvení svalů se zlepšením dodávky inzulinu i glukózy do tkání, jednak se zvyšuje inzulinová senzitivita na buněčné úrovni tím, že dojde ke snížení volné koncentrace vápníku v buňce.
Vzhledem k tomu, že při výskytu hypertenze u diabetiků jsme většinou nuceni použít kombinovanou medikamentózní léčbu, zabývala se řada studií vlivem různých používaných kombinací na metabolické změny u diabetiků. Práce, které posuzovaly kombinace podání látek blokujících systém renin-angiotensin (RAS) a diuretik, přinesly rozporuplné výsledky.
Zatímco poznatky některých studií vedou k závěru, že kombinace inhibitoru ACE a diuretika zhoršuje metabolickou kontrolu,ve studii ADVANCE negativní vliv této kombinace na glykemickou kontrolu u diabetiků 2. typu zjištěn nebyl.
Jiné studie nicméně dosvědčují výhody kombinace inhibitorů ACE nebo blokátorů RAS s blokátory kalciových kanálů při ovlivnění metabolických procesů u diabetiků.
Kombinace trandolaprilu s verapamilem umožnila ve studii TRAVEND významně lepší kompenzaci diabetu než kombinace enalaprilu s hydrochlorothiazidem, v další studii přinesla rovněž významně lepší kompenzaci diabetu ve srovnání s kombinací atenololu s chlorthalidonem.
Ve studii GEMINI byl k již podávanému léku blokujícímu systém renin-angiotensin přidán buď metoprolol, nebo carvedilol. Ve skupině pacientů, jimž byl přidán k léčbě carvedilol, se na rozdíl od nemocných, kterým byl podán metoprolol, neobjevily poruchy metabolické kompenzace ve smyslu zvýšení glykovaného hemoglobinu a nutnosti přidat k terapii statiny pro poruchu lipidového metabolismu, a nedošlo ani ke zhoršení endoteliální funkce.
Vzhledem k tomu, že účinky antihypertenziv na metabolickou kontrolu diabetiků jsou rozdílné, vzniká otázka, zda podání určité kombinace léčiv zlepší kardiovaskulární prognózu více než ostatní možné léčebné kombinace.
Tato otázka byla analyzována na podkladě výsledků studie ACCOMPLISH. V této studii bylo 6 924 nemocných s diabetes mellitus randomizováno do dvou skupin. V první byla podávána kombinace benzalaprilu a amlopidinu, ve druhé kombinace benzalaprilu a hydrochlorothiazidu. Navíc byl zvlášť posuzován vliv léčby u velmi rizikových diabetiků, kteří již dříve prodělali kardiovaskulární příhodu.
Cílem studie bylo sledovat výskyt nové kardiovaskulární příhody ve smyslu náhlé kardiovaskulární smrti, srdečního infarktu, cévní mozkové příhody a nutnosti koronární revaskularizace. Nová kardiovaskulární příhoda se vyskytla významně méně často ve skupině diabetiků, kteří v průběhu 30měsíčního sledování užívali benzalapril s amlodipinem. Stejného výsledku dosáhla i podskupina diabetiků s předchozí kardiovaskulární příhodou. Závěry nelze vysvětlit rozdílným vlivem krevního tlaku ve skupinách, protože výsledné tlaky byly velmi podobné.
VLIV LÉČBY HYPERTENZE NA RENÁLNÍ FUNKCE U NEMOCNÝCH S DIABETES MELLITUS
Vedle kardiovaskulární mortality a morbidity jsou nemocní s diabetes mellitus a hypertenzí ohroženi chronickým onemocněním ledvin, které postupně vede až k projevům renálního selhání vyžadujícího hemodialyzační léčbu. Podstata úspěšné léčby hypertenze spočívá kromě léčby hyperglykémie v úsilí předejít nebo alespoň oddálit známky renálního poškození.
Cílem terapie je předejít primárně vzniku mikroalbuminurie a sekundárně přechodu mikroalbuminurie do makroalbuminurie a konečně zpomalit progresi renálního postižení vedoucího k renálnímu selhání.
Ústřední roli při změnách intrarenální hemodynamiky u nemocných s hypertenzní a diabetickou nefropatií má systém reninangiotensin (RAS). Angiotensin II vyvolává vazokonstrikci, podporuje zánět a tvorbu vaziva a rovněž vede k inaktivaci oxidu dusnatého, který má vazodilatační účinek. Angiotensin II je spojen s endoteliální dysfunkcí a se zvýšeným oxidačním stresem při hyperglykémii. Dlouho je znám příznivý vliv inhibitorů ACE u diabetické nefropatie.
Jejich renoprotektivní účinek byl předmětem výzkumu a četných odborných diskusí. Výsledky některých studií i jejich metaanalýzy vedou k názoru, že příznivý vliv inhibice RAS souvisí se snížením systémového tlaku. Avšak řada dalších studií demonstruje, že renoprotektivní účinek látek, které inhibují RAS, na snížení krevního tlaku nezávisí, protože u jiných léčiv, které také snižovaly krevní tlak, renoprotektivní účinek zjištěn nebyl. Tito autoři tvrdí, že renoprotektivní účinek inhibice ACE nebo blokády angiotensinových receptorů spočívá v úpravě rovnováhy mezi angiotensinem II a oxidem dusnatým, čímž zároveň snižuje oxidační stres a zánětlivou aktivitu v ledvinách.
Vlivem míry snížení arteriálního krevního tlaku na renální funkce se zabývaly další nedávno publikované studie. Studie ADVANCE publikovaná v roce 2007 posuzovala u diabetiků léčených pro hypertenzi vliv kombinace indapamidu s perindoprilem. Tato léčba vedla kromě poklesu celkové mortality také k 21% redukci renálních ukazatelů, jako jsou proteinurie, mikroalbuminurie, zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu, nutnost dialýzy nebo transplantace ledviny.
Ve studii ACCORD došlo k porovnání skupiny s intenzivnější léčbou, jejímž cílem bylo dosažení systolického tlaku 120 mm Hg, se skupinou, kde byl systolický tlak snižován "pouze" pod 140 mm Hg. Při intenzivnější léčbě se častěji vyskytla hypokalémie, ale také byl častěji zaznamenán vzestup kreatininu v séru a pokles glomerulární filtrace. Mezi uvedenými skupinami ve studii nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu renálního selhání s nutností dialýzy.
Interpretace výsledků citovaných studií z hlediska vlivu snížení systémového krevního tlaku je obtížná, nicméně nelze vyloučit, že pokles systolického krevního tlaku pod 120 mm Hg může být spojen s nežádoucím ovlivněním renálních funkcí.
Studován byl rovněž význam inhibice RAS duální léčbou inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 pro angio tensin II (sartany). Výsledky nesplnily očekávání. Kombinace inhibitoru ACE a sartanu snížila exkreci albuminu močí, ale nesnížila výskyt renálních komplikací ve smyslu nutnosti dialýzy či dvojnásobného zvýšení sérové koncentrace kreatininu, naopak byla spojena s vyšším výskytem hyperkalémie a reverzibilním zhoršením renálních funkcí, které si vyžádalo přechodnou léčbu hemodialýzou.
STUDIE POSUZUJÍCÍ VÝZNAM LÉČBY HYPERTENZE U DIABETIKŮ PRO KARDIOVASKULÁRNÍ PROGNÓZU
Za první prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii týkající se léčby hypertenze u nemocných s diabetes mellitus 2. typu byla označena studie UKPDS, publikovaná v roce 1998. V této studii bylo randomizováno 1 148 jedinců s průměrným krevním tlakem na počátku intervence 160/94 mm Hg. Nemocní byli rozděleni do dvou skupin podle intenzity léčby. U intenzivně léčené skupiny byl stanoven cílový krevní tlak pod 150/85 mm Hg a u kontrolní skupiny pod 180/105 mm Hg. Průměrný tlak činil v intenzivně léčené skupině 144/82 mm Hg, v kontrolní skupině 154/87 mm Hg.
V intenzivně léčené skupině došlo k významnému poklesu vzniku nové kardiovaskulární příhody i mortality vázané na přítomnost diabetu.
V roce 2000 Estacio a spol. publikovali studii, v níž sledovali 470 nemocných s diabetes mellitus 2. typu, průměrným věkem 58 let a vstupním krevním tlakem 155/98 mm Hg. Ve studii došlo k porovnání dvou skupin nemocných. U první z nich bylo cílem dosáhnout diastolického krevního tlaku 75 mm Hg, u druhé v rozmezí 80–85 mm Hg. Průměrný krevní tlak klesl v intenzivněji léčené skupině na hodnotu 132/78 mm Hg, ve skupině s nižší intenzitou léčby na 138/86 mm Hg.
Celková mortalita byla významně nižší ve skupině léčené intenzivněji, mezi oběma skupinami však nebyl zaznamenán rozdíl z hlediska výskytu kardiovaskulárních komplikací, rychlosti progrese renálního onemocnění ani retinopatie.
Studie HOT publikovaná v roce 1998 analyzovala podskupinu 1 501 nemocných s diabetes mellitus a průměrným tlakem při vstupu do studie 170/105 mm Hg.33 Pacienti byli rozděleni do tří skupin podle hodnoty cílového diastolického tlaku: 90 mm Hg, 85 mm Hg a 80 mm Hg. Dosažené hodnoty krevního tlaku byly 144/85 mm Hg, 141/83 mm Hg a 140/81 mm Hg. Ve skupině s cílovým krevním tlakem 80 mm Hg významně ubylo kardiovaskulárních komplikací ve srovnání se skupinou, jejíž cílová hodnota diastolického tlaku činila 90 mm Hg.
Ani v jedné ze tří uvedených studií nedošlo k poklesu systolického krevního tlaku pod 130 mm Hg. Odborné mezinárodních organizace nicméně doporučovaly snížit krevní tlak i u diabetiků s hodnotou krevního tlaku nižší než 140/90 mm Hg, a to s cílem dosáhnout hodnot pod 130/80 mm Hg. Tato doporučení však nevycházela z uvedených prospektivních randomizovaných studií, ale byla stanovena na podkladě studií observačních.
V roce 2010 byly publikovány výsledky studie ACCORD porovnávající skupinu nemocných s diabetes mellitus s cílem snížit systolický krevní tlak pod 120 mm Hg se skupinou, v níž bylo cílem snížení systolického tlaku pod 140 mm Hg.
Celková incidence fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebyla mezi skupinami významně rozdílná. Rovněž výskyt koronárních příhod se mezi skupinami nelišil. Incidence cévních mozkových příhod byla sice významně nižší u intenzivněji léčené skupiny, avšak pro malý výskyt sledovaných příhod ve studii není tento výsledek považován za jednoznačný průkaz účinku snížení systolického krevního tlaku pod 120 mm Hg.
Analýza diabetické kohorty ve studii INVEST posuzovala 6 400 pacientů, kteří současně trpěli hypertenzí a ischemickou chorobou srdeční. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle podaného antihypertenziva – buď verapamilu, nebo atenololu. Při nedostatečném účinku léčby na krevní tlak došlo ve skupině léčené verapamilem nejprve k přidání trandolaprilu a poté hydrochlorothiazidu, zatímco ve skupině léčené atenololem bylo pořadí v aplikaci dalších antihypertenziv obrácené. Podle dosažených cílových hodnot krevního tlaku následovalo rozdělení nemocných do tří skupin. V první skupině bylo 35,2 % nemocných se systolickým krevním tlakem nižším než 130 mm Hg, ve druhé skupině 30,8 % jedinců se systolickým krevním tlakem pod 140 mm Hg a ve třetí 34 % jedinců se systolickým tlakem vyšším než 140 mm Hg.
Mezi skupinami se snížením systolického krevního tlaku pod 130 mm Hg nebo pod 140 mm Hg nebyl při analýze výsledků nalezen významný rozdíl v celkové mortalitě, výskytu nefatálních koronárních příhod ani nefatálních cévních mozkových příhod.
V obou skupinách se uvedené komplikace vyskytly významně méně často než u jedinců se systolickým krevním tlakem vyšším než 140 mm Hg.
Zajímavou skutečnost představuje zjištění, že skupina nemocných se systolickým tlakem pod 130 mm Hg dosáhla nevýznamně vyšší celkové mortality než skupina pacientů, kteří měli systolický tlak snížen pod 140 mm Hg. Tento rozdíl nabyl dokonce i statistické významnosti, a to v případě posuzování skupiny nemocných s dosaženým systolickým tlakem pod 110 mm Hg. Tuto skutečnost je však nutné interpretovat opatrně, protože uvedené výsledky nevyplývají a priori ze studie INVEST, ale z následné observační analýzy. Na jejím podkladě by bylo možné dovodit, že mezi snížením krevního tlaku a rizikem vzniku srdečního infarktu u nemocných s ischemickou chorobou srdeční platí závislost známá jako "J-shaped" vztah.
Další analýzy však ukázaly, že agresivní snížení krevního tlaku nevede k nárůstu rizika vzniku infarktu myokardu, i když ve srovnání se situací u pacientů, kteří měli systolický tlak snížen pod 140 mm Hg, není spojeno se zlepšením kardiovaskulární prognózy.
ZÁVĚR
Na podkladě řady studií došlo v roce 2009 k přehodnocení cílových hodnot krevního tlaku, jichž má být dosaženo u hypertoniků trpících současně diabetes mellitus. V dnešní době se doporučuje snížení hodnot krevního tlaku na 130–139/80–85 mm Hg.
Podle výsledků uvedených studií snížení systolického krevního tlaku pod 130 mm Hg není průkazně spojeno ze zlepšením kardiovaskulární prognózy. Podle některých údajů by naopak mohlo vést k většímu výskytu nežádoucích účinků. Na druhou stranu je třeba zdůraznit, že základním a nejzávažnějším problémem je úprava krevního tlaku do cílových hodnot.
Vedle tohoto doporučení se objevují zprávy, které dokazují, že léčba některými antihypertenzivy, respektive jejich kombinacemi, významně zlepšuje kardiovaskulární prognózu ve srovnání s jinými léky.
V tomto smyslu se v současné době jeví jako nejperspektivnější kombinace blokády systému renin-angiotensin s blokátorem kalciového kanálu.
Při respektování nových doporučení je však třeba si uvědomit, že jedna třetina léčených diabetiků má maskovanou hypertenzi: čili podle měření krevního tlaku v ambulanci lékaře je sice dosaženo cílového tlaku, ale v průběhu 24hodinového měření jsou přítomny hypertenzní hodnoty.
Význam maskované hypertenze spočívá ve skutečnosti, že její kardiovaskulární prognóza je srovnatelná s prognózou nemocných se setrvalou hypertenzí. Vzhledem k tomu, že maskovaná hypertenze je často spojena s orgánovými změnami včetně mikro/makroalbuminurie, je třeba po těchto změnách pátrat i při dosažení cílových hodnot krevního tlaku v ordinaci lékaře.
Vzhledem k tomu, že orgánové změny mohou být významné i při dosažení cílového tlaku, je indikováno 24hodinové monitorování krevního tlaku. Nakonec je nutno především zdůraznit, že kardiovaskulární prognóza diabetiků závisí zejména na komplexním ovlivnění všech přítomných kardiovaskulárních rizik.
Doc. MUDr. Jiří Charvát, CSc., Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Interní klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a FN v Motole, Praha
---
LITERATURA
1. International Diabetes Federation Atlas SG. Diabetes and Impaired Glucose Tolerance.Global Burden: Prevalence and Projections, 2010 and 2030. Available at http:/wwwdiabetesatlasorg/content/ diabetes-and-impaired-glucose-tolerance 2010
2. Sowers JR. Treatment of hypertension in patients with diabetes. Arch Intern Med 2004;164:1850–1857.
3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105–1187.
4. Cífková R. Léčba hypertenze u pacientů s diabetem. Farmakoterapie 2008;3:303–308.
5. Souček M. Hypertenze u pacienta s diabetes mellitus. Vnitr Lek 2010,56(Suppl 9):995–999.
6. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, ane coronary heart disease. Part I, Prolonged diff erences in blood pressure: prospective observational studies corrected for regression dilution bias. Lancet 1990;335:765–774.
7. Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Verdecchia P. Choice of AEC inhibitor combinations in hypertensive patients with type 2 diabetes: update after recent clinical trials. Vasc Health Risk Manag 2009;5:411–427.
8. UKPDS SG. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk o Prospective Diabetes Study (UKPDS33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–865.
9. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006;48:219–224.
10. Bell DS. Beta-adrenergic blocking agents in patients with diabetes-friend and foe.Endocr Pract 1999;5:51–53.
11. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in noninsulindependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997;126:955–959.
12. McFarlane SI, Kumar A, Sowers JR. Mewchanism by which angiotensin-converting enzyme inhibitors prevent diabetes and cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003;91(12A): 30H–37H.
13. Ozaki N, Nomura Y, Sobajima H, et al. Comparison of the effects of three angiotensin II receptor type 1 blocker on metabolic paarmeters in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Intern Med 2010;21:236–239.
14. Fogari R, Derosa G, Zoppi A, et al. Eff ect of delapril/manidipine vs olmersatan/hydrochlorothiazide combination on insulin sensitivity and fibrinogen in obese hypertensive patients. Intern Med 2008;47:361–366.
15. Hunter SJ, Wiggam MI, Ennis CN, et al. Comparison of effects of captopril used either alone or in combination with thiazide diuretic on insulin action in hypertensive type 2 diabetic patients: a double-blind crossover study. Diabet Med 1999;16:482–487.
16. McLaughlin DM, Atkinson AB, Ennis CN, et al. Comparison of effects of combined ACE inhibitor and low-dose thiazide diuretic with ACE inhibitor alone on insulin action in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a double-blind crossover study. Diabet Med 2008;25: 631–634.
17. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcome in patients with type 2 diabetes mellitus(the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
18. Fernandez R, Puig JG, Rodriguez-Perez JC, et al. Eff ect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a ranodmised, double-blind study. J Hum Hypertens 2001;15:849–856.
19. Holzgreve H, Nakov R, Beck K, Janka HU. Antihypertensive therapy with verapamil SR plus transolipril versus atenolol plus chlorthalidone on glycemic control. Am J Hypertens 2003;16:381–386.
20. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Metabolic eff ects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227–2236.
21. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, et al. Cardiovascular events during difering hypertension therapies in patients with diabetes Jam Coll Cardiol 2010;56:77–85.
22. Parving HH. Blockade of the renin-angiotensin-aldosteron system and renal protection in diabetes mellitus. J renin Angiotensin Aldosteron Syst 2000;1:30–31.
23. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The eff ect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456–1462.
24. Siragy HM, de Gasparo M, El-Kersh M, Carey RM. Angiotensinconverting enzyme inhibition potentiates angiotensin II type 1 receptor eff ects on renal bradykinin and cGMP. Hypertension 2001;38:183–186.
25. Weir MR. The renoprotective eff ects of RAS inhibition: focus on prevention and treatment of chronic kidney disease. Postgrad Med 2009;121:96–103.
26. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, et al. Eff ect of inhibitors of the renin-angitensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta analysis. Lancet 2005;366:2026–2033.
27. Remuzzi G, Perico N, Macia M, Ruggenenti P. The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2005;99: S57–65.
28. Raij L. The pathophysiologic basis for blocking the reninangiotensin system in hypertensive patients with renal disease. Am J Hypertens 2005;18:95S–99S.
29. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. NEJM 2010;362:1575–1585.
30. Halimi JM, Mimran A. ONTARGET: does dual blockade of the renin-angiotensin system provide more eff ective cardiovascular and renal protection in patients at high cardiovascular risk? Curr Hypertens Rep 2009;11:85–87.
31. UKPDS SG. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703–713.
32. Estacio RO, Jeff ers BW, Giff ord N, Schrier RW. Eff ect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and typ 2 diabetes. Diabetes Care 2000;Suppl 2:B54–64.
33. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Eff ects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: proncipal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–1762.
34. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010;304:61–68.
Zdroj: Medicína po promoci