Hormonální odchylky u metabolického syndromu

Prevalence obezity v posledních letech celosvětově strmě stoupá v důsledku kombinace genetické predispozice a převahy energetického příjmu nad energetickým výdejem. Obezita způsobuje řadu zdravotních komplikací a snižuje očekávanou délku života. Z hlediska pochopení významu zvýšeného výskytu obezity v kontextu dalších civilizačních nemocí je důležitá skutečnost, že obezita se u více než čtvrtiny populace kombinuje s různými komorbiditami typu inzulinové rezistence/diabetes mellitus 2. typu, s dyslipidémií a arteriální hypertenzí.

Metabolický syndrom je kombinace rizikových faktorů, které se mohou podílet na zvýšeném riziku vzniku aterosklerózy a jejích komplikací. Pacienti s metabolickým syndromem mají dvojnásobně vyšší riziko úmrtí, trojnásobně zvýšené riziko vzniku akutního koronárního syndromu než pacienti bez metabolického syndromu. Riziko vzniku diabetes mellitus 2. typu je u pacientů s metabolickým syndromem zvýšené až pětinásobně. Definice metabolického syndromu byla v minulosti již několikrát revidována.

V roce 2005 byla uveřejněna nová definice metabolického syndromu, navržená společně světovou (IDF) i evropskou diabetologickou společností (EASD). Základní podmínkou je přítomnost abdominální obezity a dalších dvou ze čtyř rizikových faktorů (zvýšené koncentrace triglyceridů nad 1,7 mmol/l, snížené koncentrace HDL cholesterolu pod 1,03 mmol/l u mužů a pod 1,29 mmol/l u žen, zvýšené hodnoty systolického krevního tlaku nad 130 mm Hg, diastolického nad 85 mm Hg a konečně zvýšené glykémie nalačno nad 5,6 mmol/l).

Další složkou metabolického syndromu je inzulinová rezistence, která je ovšem v klinické praxi těžko měřitelná. Hlavním mechanismem vzniku inzulinové rezistence je u pacientů s metabolickým syndromem snížená odpovídavost periferních tkání (játra, svalová tkáň a tkáň tuková) na účinky inzulinu, která je podmíněna sníženou aktivací inzulinové signální kaskády, a to převážně na postreceptorové úrovni. Poslední dobou je také stále častěji diskutována inzulinová rezistence na úrovni centrálního nervového systému, ta je však u lidí velmi obtížně prokazatelná.

Etiopatogeneze vzniku metabolického syndromu je objasněna pouze částečně. Roli hraje nepochybně jak významná genetická složka, tak i vlivy prostředí, stravovací návyky, četnost fyzické aktivity a řada dalších faktorů. U pacientů s metabolickým syndromem můžeme nalézt některé hormonální odchylky, jež jsou obvykle spíše sekundárním důsledkem obezity či jiných nemocí než primární příčinou metabolického syndromu. V další části článku proto uvedeme jednak přehled endokrinních onemocnění vyvolávajících obezitu, respektive další složky metabolického syndromu, jednak popíšeme endokrinní změny, jež mohou být u pacientů s metabolickým syndromem přítomny.

Klasické endokrinopatie a metabolický syndrom

Nepoměr mezi příjmem a výdejem energie je příčinou obezity asi v 95 % případů, označujeme ji jako obezitu primární, esenciální, kdy není nalezena jiná příčina jejího vzniku. Je výsledkem kombinace zvýšeného příjmu energeticky bohaté stravy a výrazného poklesu fyzické aktivity v průběhu posledních desetiletí.

Sekundární obezita je relativně vzácná. Klasicky jsou uváděny některé dědičné syndromy, jejichž součástí je těžká obezita (např. Prader‑Willy syndrom). Tyto syndromy jsou však velmi vzácné, obezita a další odchylky vznikají obvykle již v raném dětském věku a žádný z těchto syndromů není primárně podmíněn hormonálními odchylkami.

Z klasických endokrinopatií může ke zvýšení hmotnosti vést hypothyreosa. Zvýšení hmotnosti bývá při ní obvykle spíše mírné. Na hypothyreosu jako příčinu obezity má smysl myslet především u kratšího trvání nadváhy, u přibývání na váze bez časové souvislosti se změnou charakteru práce a životního stylu. Ostatní projevy hypothyreosy nemusejí být vždy nápadné, ale cílenou anamnézou je lze zachytit. Jistotu v diagnostickém postupu poskytne stanovení TSH a volného thyroxinu (fT4).

Další endokrinologické onemocnění, které může vést ke vzniku obezity i dalších složek metabolického syndromu, je hyperkortisolismus (Cushingův syndrom). Toto onemocnění je charakterizováno trunkální obezitou, hypertenzí, fyzickou nevýkonností, amenorrhoeou u žen, hirsutismem, tvorbou abdominálních strií, osteoporózou a poruchou metabolismu glukózy až vznikem diabetes mellitus 2. typu. Bez ohledu na etiologii Cushingova syndromu dochází ve všech případech ke zvýšené endogenní produkci kortisolu.

Diferenciálně diagnostické odlišení Cushingova syndromu od obezity může být někdy obtížné, protože i u prosté obezity způsobené nadměrným příjmem potravy mohou být zvýšené sérové i močové koncentrace kortisolu. Cushingův syndrom je ovšem velmi vzácné onemocnění a u většiny případů obezity bez dalších příznaků odpovídajících Cushingovu syndromu nemá rutinní vyšetřování koncentrací kortisolu smysl.

I prostá obezita bývá spojena se zvýšenou lokální produkcí kortisolu v tukové tkáni prostřednictvím aktivace 11β‑hydroxysteroid dehydrogenázy 1, enzymu, který přeměňuje biologicky inaktivní kortison na glukokortikoidní hormon kortisol a může hrát významnou roli v regulaci hormonů v tukové tkáni a vzniku inzulinové rezistence. Experimentální studie prokázaly, že zablokování 11β‑hydroxysteroid dehydrogenázy 1 v tukové tkáni vede ke zlepšení řady metabolických parametrů. Je tedy možné, že nadměrná lokální produkce kortisolu v tukové tkáni má význam při vzniku některých složek metabolického syndromu a ovlivnění 11β‑hydroxysteroid dehydrogenázy 1 tak může být i možným terapeutickým přístupem u pacientů s metabolickým syndromem.

Tuková tkáň a její endokrinní funkce

Tuková tkáň byla dlouhou dobu považována za orgán bez přímého vlivu na regulaci energetické homeostázy. Tradičně byly udávány tři základní funkce tukové tkáně v lidském organismu: zásobárny energie, tepelného izolátoru a konečně mechanické ochrany organismu. Teprve v posledních 20 letech, kdy byly poprvé popsány první hormony tukové tkáně, se postupně změnil pohled na funkci této tkáně v organismu.

Jak ukazují výzkumy posledních let, tuková tkáň je velmi aktivním endokrinním orgánem, přičemž hormony zde nejsou produkovány pouze adipocyty, ale také dalšími buňkami přítomnými v tukové tkáni. Mezi tyto buňky patří imunokompetentní buňky, endoteliální buňky, preadipocyty, fibroblasty a řada dalších buněk. Velmi důležitým faktem, o němž zatím toho není moc známo, je vzájemná interakce mezi adipocyty, makrofágy a dalšími buňkami v tukové tkáni. Je nepochybné, že parakrinní produkce faktorů produkovaných makrofágy se významně podílí na regulaci metabolické i hormonální funkce adipocytů a naopak.

Hormony tukové tkáně obecně ovlivňují jak celou řadu metabolických dějů, tak i regulaci energetické homeostázy. U pacientů s obezitou a metabolickým syndromem dochází obecně ke zvýšení produkce faktorů s prozánětlivými účinky, které se mohou přímo podílet na vzniku inzulinové rezistence, subklinického zánětu, arteriální hypertenze a dalších složek metabolického syndromu. Některým z těchto faktorů se zde nyní budeme věnovat podrobněji.

Adiponectin je hormon produkovaný převážně adipocyty. Reguluje metabolismus lipidů a sacharidů, zvyšuje utilizaci a transport volných mastných kyselin a glukózy do svalových, jaterních a tukových buněk. V hepatocytech je působením adiponectinu potlačena glukoneogeneze.

Jeho sérové koncentrace jsou snížené u pacientů s obezitou, ale také s inzulinovou rezistencí a aterosklerózou, typicky tedy u nemocných s metabolickým syndromem.

Naopak jeho koncentrace jsou zvýšené u lidí sportujících, s pravidelnou fyzickou aktivitou. Adiponectin působí v experimentu preventivně proti vzniku aterosklerózy. Brání transformaci makrofágů v pěnové buňky a snižuje expresi cytoadhezivních molekul na povrchu aterosklerotických lézí, čímž zasahuje do časných fází jejich vzniku. Z klinického hlediska představuje adiponectin slibnou molekulu, jejíž koncentrace by se daly farmakologicky ovlivnit. Skupina perorálních antidiabetik používaných v léčbě diabetes mellitus 2. typu, označovaných jako thiazolidindiony, sérové koncentrace adiponectinu významně zvyšuje, což může vysvětlovat jejich antidiabetické účinky.

Leptin – tento proteinový hormon je produkovaný rovněž převážně adipocyty. Má zásadní roli při regulaci tělesné hmotnosti. Působí ovlivněním hypothalamických center sytosti, kde informuje o stavu tukových zásob v organismu a vede ke snížení příjmu potravy. Mutace genu pro leptin nebo leptinový receptor, mající za následek úplné chybění leptinu nebo nedostatečnou citlivost na leptin, vede u lidí k těžké obezitě. Podávání rekombinantního leptinu pacientům s mutací leptinového genu bylo při snížení hmotnosti velmi účinné. U naprosté většiny obézních pacientů jsou však koncentrace leptinu zvýšeny a pozitivně korelují s obsahem tuku v organismu. Podávání leptinu není v těchto případech efektivní. Předpokládá se, že u obézních pacientů je přítomen určitý stupeň necitlivosti na účinky leptinu.

Zřejmě nejdůležitější úloha leptinu v lidském organismu je jeho regulační vliv u malnutričních pacientů. Zde snížení jeho koncentrací vede ke spuštění dějů vedoucích k šetření energie a umožňujících přežití jedince při nedostatečném přívodu energie.

Rezistin je další hormon tukové tkáně s možnou úlohou ve vzniku inzulinové rezistence. V experimentálních studiích na obézních zvířatech jsou jeho sérové koncentrace zvýšené a při jeho podávání dochází ke snižování glukózové tolerance a vzniku inzulinové rezistence. Při pokusech, kdy byl účinek rezistinu neutralizován pomocí specifických protilátek, byl pozorován účinek hypoglykemizující a inzulin‑senzitizující.

U lidí se zvýšení koncentrace rezistinu u jedinců s obezitou a inzulinovou rezistencí nenachází tak jednoznačně, vztah rezistinu k obezitě a jejím komplikacím nelze u lidí považovat za prokázaný. Rezistin je navíc v tukové tkáni produkován převážně buňkami imunitního systému a nikoli adipocyty. Tento faktor má tedy spíše význam při regulaci zánětlivých dějů než u inzulinové senzitivity jako takové.

FABP‑4 (fatty acid binding protein 4, protein vázající mastné kyseliny) – tento cytoplazmatický protein se podílí na transportu, intracelulárním skladování a metabolismu tuků. Primárně je FABP‑4 exprimován na adipocytech a makrofázích.

Mezi jeho nejdůležitější funkce patří vazba nenasycených, nasycených mastných kyselin a eikosanoidů s vysokou afinitou a jejich transport do specifických buněčných organel, kde se účastní na regulaci signálních kaskád a jiných buněčných procesech. FABP‑4 je jedním z faktorů, jehož sérové koncentrace mohou být zvýšené u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, obezitou nebo pokročilou aterosklerózou. Tento faktor může mít významný vliv v etiopatogenezi metabolických změn a přidružených onemocnění provázejících obezitu v rámci metabolického syndromu.

Systém renin‑angiotensin‑aldosteron (RAS) se zásadní měrou podílí na regulaci krevního tlaku a intravaskulárního objemu. Většina jeho komponent je fyziologicky produkována v játrech a ledvinách.

Výzkumy prokázaly, že řada z působků tohoto systému je produkována i tukovou tkání (především angiotensin) a tato produkce je větší ve viscerální tukové tkáni u pacientů s metabolickým syndromem. Zvýšená produkce těchto faktorů může mít význam při vzniku arteriální hypertenze u obezity, ale může mít i za následek přímé negativní metabolické účinky v tukové tkáni.

Nejvýznamnějši metabolické účinky se zdá mít angiotensin, přímo tvořený mimo jiné také v tukové tkáni. Tento faktor zhoršuje citlivost tkání na inzulin a negativně ovlivňuje diferenciaci tukových buněk. Pokles jeho tvorby tukovou tkání po redukční dietě se pravděpodobně s poklesem inzulinové a vaskulární rezistence podílí na snížení či normalizaci krevního tlaku po redukci tělesné hmotnosti.

Velké klinické studie prokazují, že při užití léků blokujících RAS – inhibitorů ACE nebo blokátorů AT1 receptorů – dochází nejen k poklesu krevního tlaku, ale v řadě případů i ke snížení výskytu nově vzniklého diabetes mellitus 2. typu, což naznačuje globálnější metabolický význam blokády renin‑angiotensin‑ aldosteronového systému.

Visfatin byl původně popsán jako lymfocytární protein, označovaný jako PBEF (pre‑B‑cell colony enhancing factor). Postupem času však bylo zjištěno, že je zvýšeně exprimován ve viscerálním tuku u obézních lidí a myší, a může tedy mít kauzální vztah ke vzniku inzulinové rezistence.

Jeho plazmatické koncentrace pozitivně korelují s BMI a množstvím viscerálního tuku. Ukazuje se, že visfatin zvyšuje glukózový transport ve svalových buňkách, lipogenezi a diferenciaci adipocytů v tukové tkáni.

Jednou z možných funkcí visfatinu je podpora diferenciace adipocytů a lipogeneze ve viscerální tukové tkáni, čímž dochází k rozšíření kapacity tukové tkáhě pro ukládání lipidů. Význam visfatinu při vzniku inzulinové rezistence je předmětem současného intenzivního výzkumu.

Závěr

Metabolický syndrom je poměrně často spojen s hormonálními odchylkami. Většina z těchto odchylek je však spíše sekundární, a není tedy primární příčinou vzniku tohoto syndromu. Obvykle se nejedná o změny klasických, ale spíše změny nově objevených působků typu hormonů tukové tkáně. Objev endokrinní funkce tukové tkáně na konci minulého století znamenal zásadní zlom v dosavadním pohledu na chápání vzniku metabolického syndromu i propojení jeho jednotlivých složek.

Kromě endokrinní funkce tukové tkáně se v poslední době ukazuje, že hormonální produkce je přítomná i ve svalové a jaterní tkáni. Nově objevované působky z těchto tkání mohou vést nejen k lepšímu pochopení etiopatogeneze vzniku metabolického syndromu a jeho jednotlivých složek, ale i k novým možnostem jeho terapeutického ovlivnění.

Literatura u autorů Poděkování: Výzkumy autorů v oblasti endokrinní funkce tukové tkáně byly podporovány VZ MZOVFN2005 a MŠM0021620814.

Zdroj: Medical Tribune