Horečka neznámého původu – diferenciální diagnostika a objasnění příčin

Souhrn

Vedle klasické definice horečky neznámého původu (opakovaný vzestup tělesné teploty > 38,3 °C, trvání horečnatého období > 3 týdny, chybění definitivní diagnózy po třech až sedmi dnech hospitalizace) byly vytvořeny další diagnostické kategorie, a to horečka neznámého původu nosokomiální, neutropenická a asociovaná s HIV. Etiologické faktory horečnatých reakcí, respektive horečky nejasného původu lze zařadit do čtyř základních skupin: infekce, maligní nádory, neinfekční zánětlivá onemocnění a různé jiné příčiny. Mezi příčinami klasické horečky neznámého původu se během posledních padesáti let pozoruje ve vyspělých zemích klesající trend maligních nádorů a infekčních nemocí, na druhé straně relativně přibývá neinfekčních zánětlivých onemocnění spolu s neobjasněnými případy. Vzhledem k této skutečnosti je třeba v diferenciální diagnostice horečky neznámého původu u imunokompetentních pacientů brát více v úvahu autoimunitní, popřípadě revmatická systémová onemocnění. Vzhledem k velkému počtu diferenciálních diagnóz a k různým individuálním faktorům dosud neexistuje obecně platný diagnostický algoritmus pro pacienty s horečkou neznámého původu. Především je nutno brát v úvahu atypické projevy běžných onemocnění, kdežto raritní nosologické jednotky se uplatňují podstatně méně často. Pokud nelze příčinu horečky neznámého původu objasnit neinvazivním postupem, je třeba podle konkrétní situace doplnit invazivní vyšetřovací metody. Slibné údaje o významu pozitronové emisní tomografie s fluorovanou deoxyglukózou (FDG‑PET) v diagnostice příčin horečky neznámého původu bude třeba ještě potvrdit prospektivními studiemi. Empirické podání antibiotik nebo kortikosteroidů se u pacientů s horečkou neznámého původu obecně nedoporučuje, zůstává vyhrazeno pro zvláštní situace (např. u imunosuprimovaných pacientů, při podezření na arteriitis temporalis).

Resümee

Neben dem klassischen FUO (Temperaturen > 38,3 °C, Dauer der Fieberperiode > 3 Wochen, Fehlen einer definitiven Diagnose nach mindestens dreitägiger/einwöchiger stationärer Diagnostik) werden das nosokomiale FUO, das neutropene FUO sowie das HIV‑assoziierte FUO unterschieden. Die Ätiologie einer Fieberreaktion bzw. des FUO lässt sich grundsätzlich in vier wesentliche Gruppen einteilen: Infektionen, Malignome, entzündliche nicht‑infektiöse Erkrankungen sowie verschiedene Ursachen. In den entwickelten Ländern lässt sich über die letzten 50 Jahre ein Trend weg von den Malignomen und Infektionen als Ursache des klassischen FUO hin zu den entzündlichen nichtinfektiösen Erkrankungen sowie den ungeklärten Fällen beobachten. Vor diesem Hintergund sind beim immunkompetenten Patienten zunehmend die autoimmunologischen bzw. rheumatischen Multisystemerkrankungen als FUO‑Auslöser differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen. Aufgrund der vielfältigen Differenzialdiagnosen und individuellen Faktoren existiert kein allgemeingültiger Diagnostikalgorithmus für FUO‑Patienten. Atypische Präsentationen häufiger Erkrankungen sollten besonders berücksichtigt werden, da exotische Erkrankungen wesentlich seltener eine FUO‑Ursache darstellen. Die nichtinvasive Diagnostik ist bei weiterhin ungeklärter Fieberursache durch invasive Maßnahmen zu ergänzen, die sich an der individuellen Patientensituation orientieren. Die vielversprechenden Berichte über den besonderen Stellenwert der FDG‑PET Untersuchung bei der FUO‑Abklärung müssen noch durch prospektive Studien bestätigt werden. Eine empirische Antibiotika‑ oder Steroidtherapie als therapeutische Maßnahme bei FUO wird nicht generell empfohlen und bleibt Sondersituationen vorbehalten (z. B. Fieber bei immunsupprimiertem Patienten, V. a. Arteriitis temporalis).

KOMENTÁŘ

Luboš Kotík

Horečky nejasného původu (FUO, zkratka v českém jazyce není dosud akceptována) jsou závažným stresem pro pacienta, protože jejich trvání a neznalost příčiny jej zneklidňuje. Objasnění etiologie je náročným úkolem i pro vzdělaného lékaře s dobrým diferenciálně diagnostickým rozhledem. Diagnostika totiž přesahuje hranice řady oborů. Rozsah problematiky je tak velký, že při setkání s pacientem vyhovujícím definici FUO je vhodné znovu si zásady diagnostiky tohoto onemocnění zopakovat. Je tedy velmi užitečné podobné aktualizované přehledy sledovat.

Publikovaný překlad z Deutsche Medizinische Wochenschrift poměrně velmi dobře sumarizuje odborné pohledy na diagnostiku FUO, ale opomíjí důležité strategické aspekty přístupu k těmto nemocným. Je třeba zdůraznit, že diagnostika FUO je stále obtížnější. Paradoxně je to dáno tím, že nové zobrazovací a laboratorní metody diagnostiku dramaticky urychlily. Většina febrilií způsobených infekcemi, solidními a hematologickými malignitami i autoimunitními chorobami je nyní diagnostikována dříve, než nemocný vyhoví časové definici FUO. Etiopatogenetické jednotky skrývající se za touto diagnózou náležejí stále častěji do souboru vzácných nebo neznámých, těžko diagnostikovatelných onemocnění.

Uvedený německý přehled zcela opomíjí velmi důležitý fakt, že ruku v ruce se zužujícím se spektrem onemocnění vyvolávajících FUO se objevují pacienti, u nichž se etiologii febrilií ani nejkomplexnějším vyšetřením nepodaří objasnit. V recentně publikovaných přehledech takových nemocných přibývá a tvoří nyní až 30 % souborů pacientů. Z tohoto důvodu již při prvním kontaktu s nemocným s FUO zdůrazňuji, že příčina zvýšených teplot nemusí být vůbec nalezena. Dodávám, že v takovém případě onemocnění buď během několika týdnů až měsíců samo spontánně skončí, nebo choroba za FUO skrytá bude mít spíše dobrou prognózu. Naopak brzké objasnění příčiny odhaluje často vážné onemocnění s horší možnou prognózou. Takto poučený nemocný neztrácí důvěru v diagnostický proces a je nakloněn spíše vítat negativní závěry prováděných vyšetření a jeho spolupráce je zajištěna.

V publikovaném článku nejsou dostatečně zmíněny nejbanálnější příčiny FUO, jako je např. předstíraná horečka. V Německu není zřejmě tato eventualita dost aktuální. Včasným odhalením si ušetříme komplikovaný diagnostický proces. Vynalézavost pacientů je neomezená. K odhalení je nejlépe provést kontrolu novým měřením ihned po ohlášení teploty pacientem, a to za stálé vizuální kontroly průběhu měření maskované např. odběrem doplňujících anamnestických údajů. Dnes je možná též okamžitá kontrola teploty bezkontaktním teploměrem. Další častou a jednoduchou příčinou FUO, kterou neodhalíme, pokud na ni nepomyslíme a neučiníme určitá opatření, je léková horečka. V citované publikaci je sice zmíněna, ale touto otázkou bychom měli diagnostiku vždy začít. Zvýšené teploty zpravidla mizí do dvou dní po vysazení inkriminovaného léku. Příčinou mohou být nejen léky nově předepsané, ale i dlouhodobě užívané. Pokud se jeví vysazení léku jako rizikové, pokusíme se zavedenou medikaci nahradit lékem odlišného chemického složení s podobným účinkem.

Publikovaný přehled přináší dobře míněnou radu nepodávat antibiotika nebo steroidy bez jasné indikace. V praxi se však málokterý pacient dostaví k vyšetření FUO nedotčen antibiotickou léčbou, protože ta je prakticky vždy nasazena, pokud febrilie trvají týden a déle. Lékař ani pacient tlak symptomatologie zpravidla nevydrží. Horečka může dosahovat vysoko přes 39 °C a může mít septický charakter. Existují určité, i když ne zcela spolehlivé ukazatele, že nejde o závažnou bakteriální sepsi. Nemocný se v době vzestupu teploty cítí subjektivně relativně dobře a objektivně vypadá lépe, než odpovídá výši jeho horečky. Chybí totiž těžká prostrace vlivem bakteriálních toxinů. Dalším ukazatelem je také charakter hodnot tzv. zánětlivých parametrů. Zatímco FW, CRP a leukocytóza mohou být i excesivně zvýšeny, koncentrace prokalcitoninu bývá normální nebo jen nepodstatně zvýšena. S přihlédnutím k těmto faktorům se často daří antibiotikům, zejména jejich opakovanému a protrahovanému podávání, vyhnout. V přehledovém článku je vyjádřena obava z neindikovaného podávání steroidů. Je třeba zdůraznit, že častou příčinou FUO u osob starších než 60 let je velkobuněčná arteriitida, velmi často spojená s příznaky revmatické polymyalgie. Velkobuněčná arteriitida bývá zaměňována s pojmem temporální arteriitida nebo chápána jako její synonymum, ale vlastně je to jen podmnožina velkobuněčné arteriitidy. Málo se ví, že velkobuněčná arteriitida se může projevit např. jen na velkých cévách, nejčastěji aortálním oblouku a odstupujících větvích. V tomto případě je onemocnění prokazatelné jen pomocí PET, kde postižené cévní struktury akumulují fluorodeoxyglukózu. Při arteriitidě arteria ophtalmica dochází velmi rychle ke vzniku slepoty a pozdější aplikace steroidů zrak již nezlepší. Zdrženlivost s podáním steroidů se zde nemusí vyplatit. Pokud je skutečně postižena i temporální arterie, může být k průkazu temporální arteriitidy použito ultrasonografické vyšetření vysokofrekvenční sondou, které prokáže hypoechogenní ztluštění stěn této tepny. Pokud uvažujeme o urgentním zavedení steroidní terapie, nabereme všechny parametry pro vyloučení nebo potvrzení autoimunitních onemocnění. U revmatické polymyalgie je podání steroidů i terapeuticko‑diagnostickým testem.

Po podání 20 mg prednisonu po dobu tří dnů bolesti svalů, lokalizované zejména do proximálních pletenců horních a dolních končetin, nejméně ze 70 % mizí.

V textu je poměrně málo zdůrazněna úloha pozitronové emisní tomografie pomocí fluorodeoxyglukózy, která může objasnit až 30 % onemocnění u pacientů, u nichž nebyla jinak žádná diagnóza stanovena. PET používáme vždy, pokud se k diagnóze nedopracujeme do jednoho týdne pobytu v nemocnici. Kromě již zmíněné diagnostiky velkobuněčné arteriitidy na velkých cévách, kde zatím jinou možnost pozitivního průkazu nemáme, nám toto vyšetření pomáhá k odhalení nádorů a metastáz nádorů, kde nás příslušní specialisté přesvědčují, že je onemocnění v remisi. Lze tak detekovat zánětlivá ložiska a lymfomy v netypických lokalizacích. Dále je PET přínosem u infekcí kloubních protéz, osteomyelitid a thyreoiditidy, kde jiné metody nemusejí přinést jasné výsledky.

Je vhodné vědět, jak nám určité diagnostické metody pomáhají, či naopak, kde je největší procento nálezů zavádějících falešným směrem. Nejvyšší procentuální výtěžnost (tedy vztaženo k počtu provedených určitých diagnostických úkonů) mají bioptická vyšetření. Biopsii volíme, pokud je odkud vzorek cíleně odebrat, tedy kde máme určité známky či podezření postižení orgánu, který je pro biopsii přístupný. Při nejasné anémii nebo trombocytopenii je důležitá biopsie kostní dřeně. Je nutno vědět, že biopsie je mnohem přínosnější než sternální punkce, kde řada nálezů může zcela uniknout diagnóze. Další v pořadí pozitivního přínosu pro diagnostiku jsou zobrazovací metody, jako je CT a břišní ultrasonografie. Naopak nejvíce zavádějící jsou sérologická a imunologická vyšetření, kde pozitivita často nemá vztah k základní chorobě. Pochybnosti musíme mít také o interpretaci hemokultur. Často ohrožují správné závěry falešně pozitivními výsledky, a mohou tak zastavit další vyšetřovací proces, který by mohl odhalit správnou diagnózu. Než se uzavře další pátrání a vysloví diagnóza bakteriální endokarditidy jako příčiny FUO, měly by být sebrané indicie porovnány se známými diagnostickými kritérii.

Velmi důležité je zdůraznění FUO za zvláštních okolností, a to je FUO nosokomiální, neutropenní a při onemocnění HIV. Není však uvedeno, že časová kritéria pro diagnózu FUO jsou u těchto typů zkrácena na tři dny negativního vyšetřování na nemocničním lůžku. Zde je zejména taktika léčby zcela jiná a širokospektrou nebo kombinovanou antibiotickou léčbu zahajujeme časně i při neznámé příčině, protože infekce jsou zde nejčastější etiopatogenetický faktor.

Přínosem je také připomenutí dosud často neuváděného syndromu získané hyperaktivace makrofágů. V mnoha případech je spouštěcím mechanismem revmatické onemocnění, zejména Stillova choroba, virová infekce, nebo jde o paraneoplastický projev. Dochází k nekontrolované aktivaci a proliferaci makrofágů a lymfocytů T, ke zvýšené koncentraci cirkulujících cytokinů, a naopak potlačen je počet buněk NK. Bezprostřední mechanismus tohoto zvratu v imunitním systému není znám. Symptomatologie zahrnuje vysokou teplotu, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii, pancytopenii, poruchu jaterních funkcí, příznaky diseminované intravaskulární koagulopatie, hypofibrinogenémii, významně zvýšenou koncentraci ferritinu a triglyceridů. Sedimentace je paradoxně snížena, což je způsobeno právě nízkou koncentrací fibrinogenu. Onemocnění může probíhat i letálně a strategie terapie není ještě plně zakotvena. Používají se vysoké dávky steroidů a cyklosporin.

Problémy s diagnostikou činí zejména v našich zeměpisných šířkách periodické horečky. Jde zejména o familární středomořskou horečku, která se však vzhledem k migraci obyvatel dá očekávat i na našem území a může se objevit sporadicky i u nemocných, u nichž je anamnéza příslušnosti k etnikům v okolí Středozemního moře negativní. Problém je, že genetické potvrzení onemocnění není na našem území dostupné a je nutno diagnózu provést na základě anamnestických a klinických známek. V léčbě se uplatňuje kolchicin. Podobnou symptomatologii má i hyper‑IgD syndrom a na TNF‑receptor vázaný tzv. TRAPS syndrom.

Novinkou i pro mne, i když dlouhodobě sleduji problematiku FUO, je popsaný syndrom rekonstituce imunologického systému, kde se mohou údajně také objevit protrahované febrilie. Jde např. o období ukončení imunosupresivní terapie nebo biologické léčby nebo při opětném nastartování funkce imunitního systému po úspěchu antiretrovirové terapie u nemocných s HIV.

V citovaném článku chybí ale rada, co činit, když febrilie trvají a diagnózu stále nemáme. Přepokládám, že jsme již znovu prošli odbornou literaturu, abychom neopomněli oblasti, které jsme při velké komplexitě problému pochopitelně neudrželi v paměti. Musíme mít také na mysli, že diagnostické metody nemají 100% senzitivitu, a tedy řada nálezů může být falešně negativních. Znamená to, že jsou‑li klinické stopy vedoucí k určité diagnóze nebo alespoň lokálně k nějakému orgánovému postižení, je nutno tímto směrem cílená vyšetření opakovat a diagnózu definitivně neodvrhnout na základě jednoho negativního výsledku. Je vhodné si také uvědomit, že častější onemocnění jsou skutečně častější a vzácná onemocnění jsou vzácná a tomu přizpůsobit vyšetřovací strategii.

Je‑li nemocný, kromě zvýšených teplot v klinicky dobrém stavu a nezhoršuje se, lze ho dále sledovat ambulantně. Takového pacienta je nutno poučit, aby se sám přihlásil při objevení jakýchkoli nových příznaků. Je nutno ho při kontrolách znovu pečlivě fyzikálně vyšetřit, abychom nepřehlédli nové, méně nápadné nálezy, kterých si nemocný sám nevšiml. Zejména jde o zvětšení regionálních uzlin, sleziny, kožní projevy vaskulitid apod. Nové příznaky poskytnou dalšímu vyšetření jistý směr, nebo zvýšené teploty samy v průběhu sledování ustoupí.

Diagnostika FUO může být pro lékaře frustrací, když se objasnění nedaří, ale útěchou musí být výše uvedený údaj, že až ve 30 % můžeme být v současné době při stanovení etiologie neúspěšní. Naproti tomu je příjemnou zkušeností, když se obtížný případ podaří rozřešit. Všem lékařům přeji co nejčastější výskyt druhé alternativy.

Literatura

1. Kotík L. Teploty nejasného původu. Interní Med 2006;11: 493–495.

2. Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers J. Long‑term follow‑up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996;156:616–620.

3. Meller J, Sahlmann O, Scheel AK. 18F‑FDG PET and PET/CT in fever of unknown origin. J Nucl Med 2007;48:35–45.

4. Šedivá A, Maňásek V, et al. Familiární středozemní horečka v České republice. Vnitřní Lék 2014;60:1–5.

Zdroj: Medicína po promoci