Přeskočit na obsah

Homeostáza cholesterolu a kardiovaskulární riziko - komentář - Tomáš Štulc

Komentář

Tomáš Štulc

Název článku „Homeostáza cholesterolu a kardiovaskulární riziko“ bude možná znít trochu tajemně, zvláště klinickým lékařům. Samotný pojem „homeostáza cholesterolu“ se totiž používá jen vzácně, a navíc téměř výhradně v pojednáních, která se týkají patobiochemie lipidů a lipoproteinů. V souvislosti s klinickou problematikou se s ním nesetkáváme.

Čtenář proto může být oprávněně zvědavý, co jej vlastně při další četbě čeká. Této nejistoty se ovšem zcela nezbaví ani při četbě vlastního textu. Teprve závěrečné shrnutí potvrdí, že hlavním tématem článku je vztah střevní absorpce cholesterolu ke kardiovaskulárnímu riziku a možnost jejího léčebného ovlivnění.

Otázka střevní absorpce cholesterolu je zde od začátku zasazena do širšího rámce procesů, které určují koncentraci aterogenních a antiaterogenních lipoproteinů. Tyto patofyziologické poznámky jsou však uvedeny poněkud nesourodým způsobem, a proto může být užitečné, když si nejdůležitější skutečnosti stručně připomeneme.

Z hlediska cholesterolu je proces aterogeneze určen na jedné straně koncentrací a vlastnostmi aterogenních lipoproteinů (především částic LDL), které ovlivňují průnik cholesterolu do cévní stěny, a na druhé straně koncentrací a vlastnostmi částic HDL, které zajišťují reverzní transport cholesterolu z periferních tkání do jater. Koncentrace aterogenních lipoproteinů je pak dána jednak syntézou cholesterolu v játrech, jednak vstřebáváním dietního cholesterolu střevní stěnou (další důležitý faktor – vychytávání a degradace částic LDL prostřednictvím LDL‑receptorů jater – v článku zmiňován není).

Tuto bilanci lze léčebně ovlivnit buď snížením koncentrace LDL cholesterolu, nebo zvýšením koncentrace HDL cholesterolu.

Z praktického hlediska máme zcela přesvědčivé důkazy pro snížení kardiovaskulárního (KV) rizika podáváním statinů, které blokují endogenní syntézu cholesterolu. Také vstřebávání exogenního cholesterolu lze snížit blokátory jeho střevní absorpce, jejich vliv na KV příhody však zatím prokázán nebyl. Nepřímým způsobem snižují LDL cholesterol také inhibitory vstřebávání žlučových kyselin (pryskyřice). Prostředků k účinnému zvýšení koncentrace HDL cholesterolu máme méně – fibráty a niacin zvyšují HDL obvykle o 15–25 % a inhibitory proteinu CETP, které HDL cholesterol zvyšují o 50–100 %, se zatím z hlediska bezpečnosti jeví jako problematické.

Navzdory nespornému účinku statinů, které snižují LDL cholesterol i výskyt KV příhod až o 50 %, zůstává KV riziko mnoha pacientů stále vysoké. Toto riziko lze snížit jednak ovlivněním HDL cholesterolu, jednak dalším snížením LDL cholesterolu. Navíc existují pacienti, u nichž léčba statiny nemá očekávaný účinek.

Článek popisuje vztah individuální variability střevní absorpce cholesterolu ke KV riziku na pozadí těchto poznatků a pojednává o možném významu tohoto ukazatele z hlediska léčby. Hlavní myšlenky lze shrnout v několika bodech:

1. U některých osob (přibližně 25 % populace) dochází ke zvýšenému vstřebávání dietního cholesterolu v tenkém střevě. Některé epidemiologické studie naznačují, že se u těchto pacientů vyskytuje také zvýšené riziko KV příhod ve srovnání s osobami, které mají absorpci cholesterolu nižší.

2. Pacienti s vyšší absorpcí (a nižší endogenní syntézou) cholesterolu často vykazují nedostatečnou odpověď na léčbu statiny. U těchto osob mají podle prvních studií naopak velmi dobrý hypolipidemický účinek inhibitory absorpce cholesterolu.

3. Jsou proto zapotřebí studie, které by ověřily, zda vyšetření parametrů syntézy a absorpce cholesterolu umožní identifikovat pacienty, kteří budou mít největší prospěch z kombinované léčby statiny spolu s inhibitory absorpce cholesterolu.

(Pozn.: v dalším textu místo „inhibitory absorpce cholesterolu“ uvádím ezetimib, který je jediným dostupným zástupcem této skupiny).


Otázkou zůstává, co ze zmíněných skutečností vyplývá pro naši klinickou praxi. Myšlenka, že vyšetření parametrů „homeostázy cholesterolu“ umožní předvídat odpověď na léčbu statiny a ezetimibem, působí moderně a lákavě – cílem účelné farmakoterapie by jistě měla být léčba šitá na míru. V praxi se však zřejmě bez podobného vyšetření můžeme dobře obejít: víme, co máme od léčby statiny očekávat, a nedostatečnou odpověď na léčbu poznáme prostým vyšetřením lipidogramu. A pokud takovým pacientům přidáme do léčby ezetimib, stejně snadno poznáme, zda je jeho hypolipidemický účinek obvyklý, nebo nadprůměrný.

Důležitější otázkou však je, jestli ezetimib kromě snížení koncentrace cholesterolu povede také ke snížení rizika KV příhod. I když se zdá, že příznivé účinky snížení cholesterolu lze předpokládat zcela samozřejmě, nedávná zkušenost s inhibitorem CETP torcetrapibem nás nutí k opatrnosti: tato látka měla velmi příznivě ovlivňoval lipidogram, ve studii ILLUMINATE však zvýšila KV riziko o 25 % a celkovou mortalitu dokonce o 58 %.

Znalost skutečných kardiovaskulárních účinků ezetimibu je proto opravdu potřebná. V tomto směru však víme jen velmi málo – inhibitory vstřebávání cholesterolu jsou jedinou skupinou hypolipidemik, u níž dosud chybí přesvědčivý důkaz, že skutečně snižuje KV riziko. Dosud provedené studie s ezetimibem neumožňují přímé hodnocení jeho účinku a jejich výsledky navíc nejsou příliš přesvědčivé.

Z hlediska hodnocení výskytu KV příhod byly prozatím publikovány dvě studie – SEAS a SHARP. V obou však byl srovnáván vliv kombinace ezetimibu a statinu proti placebu, takže účinek samotného ezetimibu nelze posoudit.

Studie SEAS zkoumala vliv hypolipidemické léčby u pacientů s aortální stenózou. Navzdory snížení LDL cholesterolu o 50 % nebyl celkový výskyt KV příhod ovlivněn. Došlo sice k významnému snížení koronárních příhod o 22 %, tento pokles je však podstatně menší, než odpovídá výraznému hypolipidemickému účinku léčby.

Studie SHARP prokázala pokles výskytu „aterosklerotických“ příhod o 17 % u pacientů s renální insuficiencí při snížení LDL cholesterolu o 0,82 mmol/l (odpovídá relativnímu snížení přibližně o 30 % – přesné číslo autoři neuvádějí). I zde je tedy snížení rizika nižší, než je obvyklé při tomto poklesu LDL cholesterolu ve statinových studiích.

Jak již bylo uvedeno, účinek samotného ezetimibu na základě těchto studií posoudit nelze, určitý nesoulad mezi hypolipidemickým účinkem a snížením KV rizika však naznačuje, že ezetimib – navzdory snížení koncentrace cholesterolu – možná nemá očekávané příznivé kardiovaskulární účinky. Kromě toho byly dosud provedeny tři studie, které hodnotily účinek ezetimibu na progresi aterosklerózy karotid.

Studie ENHANCE neprokázala žádný vliv ezetimibu u pacientů s familiární hypercholesterolémií.

Ve studii SANDS byl prokázán příznivý účinek kombinace ezetimibu s nízkou dávkou statinu oproti léčbě samotným statinem v nízké dávce; tento účinek byl srovnatelný s léčbou vysokou dávkou statinů. Jde tedy o příznivý výsledek, studie však nebyla randomizovaná z hlediska indikace ezetimibu.

Ve studii ARBITER 6 měl ezetimib méně příznivý vliv na progresi aterosklerózy karotid než niacin, vzhledem k rozdílným hypolipidemickým účinkům je však obtížné jejich vliv srovnávat.

Přímé údaje o kardiovaskulárních účincích ezetimibu tedy dosud provedené studie skutečně nepřinesly. Jakákoli jejich interpretace v tomto směru je pouze spekulativní, naději na příznivé účinky ezetimibu však příliš nepodporují.

Rozhodující proto budou až výsledky studie IMPROVE ‑IT, která porovnává účinek kombinace 10 mg ezetimibu + 40 mg simvastatinu oproti vlivu samotného simvastatinu u více než 15 000 pacientů s ICHS; výsledky této studie však zřejmě budou známy nejdříve v roce 2013. Dalším problémem z hlediska léčby ezetimibem, který nebyl zcela beze zbytku vyřešen, je otázka možných onkologických rizik.

Tyto skutečnosti staví téma komentovaného článku do poněkud překvapivého světla. Otázka, zda dokážeme identifikovat pacienty, u nichž budou mít inhibitory absorpce cholesterolu největší hypolipidemický účinek, se ukazuje jako předčasná.

V době medicíny založené na důkazech nemohou žádné účinky na lipidogram, jakkoli významné, nahradit doklady o příznivém ovlivnění KV rizika. V klinické praxi bychom proto měli dát přednost všem skupinám hypolipidemik, jejichž přínos z hlediska snížení kardiovaskulárního rizika byl prokázán klinickými studiemi – což jsou statiny, pryskyřice, fibráty a niacin.

Důvodem k použití ezetimibu by neměl být ani předpoklad výrazného hypolipidemického účinku u osob se zvýšenou střevní absorpcí cholesterolu, pokud jsme nevyčerpali možnosti těchto lépe „prověřených“ hypolipidemik.

 

Doc. MUDr. Tomáš Štulc, Ph.D.
3. interní klinika 1. FL UK a VFN, Praha

 

Literatura

1. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109–2122.

2. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343–1356.

3. http://www.ctsu.ox.ac.uk/~sharp/slides.htm

4. Kastelein JJP, Akdim F, Stroes ESG, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431–1443.

5. Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes: the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52:2198–2205.

6. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended‑release niacin or ezetimibe and carotid intima‑media thickness. N Engl J Med 2009;361:2113–2122. 7. Collins R, Peto R. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials: the authors reply. N Engl J Med 2008;359:1357–1366.

8. Nissen SE. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials: to the editor. N Engl J Med 2009;360:86–87.

Zdroj: Medicína po promoci

Sdílejte článek

Doporučené