Hlavolam výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME

Metformin je základem farmakologické léčby diabetu od doby publikace výsledků studie UKPDS. Ty se obvykle interpretují tak, že metformin kardiovaskulární riziko (KVR) snížil. S ohledem na léčbu, s níž byl metformin porovnáván (převážně sulfonylurea a inzulin), však můžeme výsledky interpretovat také takto: metfromin KVR nesnižuje, pouze je nezvyšuje. Statisticky významný rozdíl totiž vznikl tím, že sulfonylurea a inzulin či jejich kombinace riziko kardiovaskulárních příhod zvýšily. Pro tuto interpretaci se hromadí stále více dat, svědčí pro ni zejména výsledek studie ACCORD, kde intenzivní léčba, a to zejména terapie zvyšující riziko hypoglykémie, způsobila statisticky významně vyšší incidenci úmrtí.

Studie EMPA‑REG OUTCOME

EMPA‑REG OUTCOME je klinická studie hodnotící kardiovaskulární bezpečnost empagliflozinu. Její výsledky byly publikovány na EASD v září 2015 a souběžně časopisecky. Jedná se o prospektivní randomizovanou klinickou studii, v níž byl proti placebu hodnocen kardiovaskulární účinek empagliflozinu v dávce 10 nebo 25 mg denně u pacientů s diabetem 2. typu. Primární kompozitní endpoint byl složen z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu či cévní mozkové příhody. Primární sekundární endpoint byl rozšířen o hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Léčeno bylo 7 200 osob, primární endpoint vznikl u 490 osob ze 4 687 pacientů ve skupině léčené empagliflozinem (10,5 %), a u 282 osob z 2 333 pacientů léčených placebem (12,1 %) (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,04 pro superioritu). Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v incidenci pro infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris ani cévní mozkové příhody. Osoby léčené empagliflozinem však vykazovaly nižší mortalitu z kardiovaskulárních příčin (3,7 % proti 5,9 %, což odpovídá relativnímu snížení rizika o 38 procent), snížené riziko hospitalizace pro srdeční selhání a úmrtí z jakékoli příčiny. Publikovaný výsledek je velmi dobrý, po dlouhé době přesvědčivý rozdíl mezi placebem a aktivní terapií. Podle abstraktu je studie hodnocena následovně: Pacienti s diabetem 2. typu a vysokým KVR, kteří dostali empagliflozin, měli nižší počet kardiovaskulárních příhod (primární kompozitní endpoint) a nižší počet úmrtí v porovnání s placebem, jestliže byl empagliflozin přidán ke standardní péči. S touto interpretací však nelze souhlasit.

Hlavolamy výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME

Mortalita byla vyšší v placebové větvi než ve větvi s aktivní terapií. Incidence akutního nefatálního infarktu a nefatální cévní mozkové příhody byla statisticky bez významného rozdílu, numericky vyšší v aktivní větvi. Záhadou tedy zůstává, na co tedy vlastně zemřeli pacienti, jestliže incidence nefatálního infarktu a cévních mozkových příhod byla stejná? Za obvyklé situace by tomu mělo být tak, že by koreloval počet kardiovaskulárních úmrtí s počtem akutních infarktů myokardu. V  této studii byla incidence příhod zahrnutých do primárního endpointu 4,39 % a 3,74 % ročně, úmrtí z kardiovaskulárních příčin 2,02 % a 1,24 %, což znamená, že rozdíl v roční incidenci nefatálních infarktů a cévních mozkových příhod byl minimální (2,37 % placebo proti 2,50 % empagliflozin). Přehledně je shrnuto v tabulce 1.

Pozitivní vliv empagliflozinu na krevní tlak by správně měl ve výsledku riziko cévních mozkových příhod při léčbě významně snížit (aktivní léčba snížila systolický krevní tlak o 3–4 mm Hg proti placebu). Pokud se tak nestalo, musel zde fungovat mechanismus, který toto riziko zvyšoval (nabízí se hypohydratace, zvýšení viskozity krve, ortostatická hypotenze) a vyvážil tak příznivý efekt snížení krevního tlaku.

Jestliže to přepočítáme, tak nejvíce se na snížení mortality podílelo snížení rizika srdečního selhání (přímý diuretický efekt empagliflozinu, jako ostatně celé třídy gliflozinů) a náhlá smrt. Tyto dvě příčiny zodpovídají za padesát procent rozdílu v mortalitě. Náhlá smrt je forma akutní ischemické choroby srdeční, v naprosté většině případů je jejím korelátem fibrilace komor. Lze oprávněně předpokládat, že riziko náhlé smrti koreluje s hypoglykémií, a to zejména u pacientů, kteří ji špatně rozpoznávají, tedy těch, kteří mají delší průběh diabetes mellitus. V komentované studii mělo 57 procent pacientů průběh diabetu delší než deset let.

Při podrobnějším pohledu na kumulativní křivky incidence primárního endpointu (graf 1) je zřejmé, že nedošlo k typickému poklesu ve větvi s aktivní terapií, její průběh odpovídá předpokladu běžného vývoje ve sledované populaci.

Je přesně lineární. Odpovídá svým lineárním průběhem publikovaným studiím ORIGIN, TECOS, SAVOR‑TIMI 58, NAVIGATOR a lineárnímu průběhu placebové větve ve studiích HPS a PROActive. To znamená, že není zřejmý žádný skokový pokles, který by vysvětlil přímý pozitivní vliv gliflozinu. Ve větvi s placebem však došlo ke zvýšení incidence, a to zejména během prvních šesti měsíců sledování. Vezměme jako oprávněný předpoklad, že placebo je placebo a běžně nezvyšuje kardiovaskulární riziko.

Jedním z možných vysvětlení tohoto jevu je změna terapie – můžeme porovnat opět pro přehlednost v tabulce 2, jak se měnila antidiabetická léčba ve větvi s aktivní léčbou a ve větvi placebové. Častěji byla antidiabetická terapie intenzifikována v placebové větvi. Častěji bylo v této větvi užito léčby, které zvyšuje retenci tekutin a způsobuje hypoglykémie, sulfonylurea a inzulin byly použity jistě u velkého množství pacientů současně, počet těch, kterým byly inzulin nebo sulfonylourea přidány během studie, byl v placebové větvi o 9 %. Zdá se mi, že toto je vysvětlení nárůstu počtu příhod v endpointu. Intenzifikace terapie v placebové větvi musela být důrazná, mnohem důraznější než ve větvi s aktivní terapií, jak vyplývá z průběhu hodnot glykovaného hemoglobinu, kde v placebové větvi nedošlo k průběžnému zvýšení na rozdíl od větve s aktivní terapií. Průměrná dávka inzulinu při vstupu do studie byla 52–54 jednotek/den, což znamená, že dávky inzulinu musely být zvýšeny masivně, a to u pacientů s minimální kardiální rezervou. Při známém složení terapie je jednoznačné, že v této větvi musela být intenzifikace prakticky stejně razantní jako ve studii ACCORD – a zřejmě s podobnými výsledky.

Studijní populace měla předepsány statin v  77 procentech, vstupní LDL cholesterol na vstupu byl přibližně 2,2 mmol/l. Pro představu – kdybychom chtěli dosáhnout výsledku studie EMPA‑REG OUTCOME cestou snížení LDL cholesterolu, pak by se k dosažení snížení KVR, resp. mortality o 35–40 procent musel snížit LDL cholesterol na 0,7 mmol/l. To je ekvivalent popisovaného efektu empagliflozinu. Je to vůbec reálné?

Zvýšila kardiovaskulární riziko sulfonylurea a inzulin?

Vystoupíme‑li ze strohých statistických čísel medicíny založené na důkazech, pak opticky je celkové hodnocení následující: empagliflozin neovlivnil průběh lineárního nárůstu kardiovaskulárních komplikací diabetu, kumulativní křivka podle předpokladu lineárně roste s časem, odpovídá křivkám z jiných velkých studií (vlastně se shoduje i s placebem v těchto studiích). Naopak, zřejmě snaha o intenzifikaci v placebové větvi u pacientů, z nichž byla na začátku více než polovina léčena dávkou inzulinu přes 50 jednotek a více než polovina měla diabetes v trvání nad deset let, způsobila navýšení rizika kardiovaskulárních příhod. Jsem přesvědčen, že za část příhod zodpovídá hypoglykémie; argument velmi blízké incidence potvrzených závažných příhod hypoglykémie (1,5 % placebo vs. 1,3 % aktivní terapie) není relevantní, při délce trvání diabetu bylo nutně velmi mnoho asymptomatických příhod.

Spekulativní důvody rozdílu v mortalitě, uvedené v diskusi v originální práci, jsou jistě zajímavé, ale mají všechny jedno společné – prokázaný příznivý dopad na rizikové faktory by se projevil až s odstupem let, nikoli, jak sami autoři píší, ihned v první fázi studie.

Interpretace

Výsledek je stále stejný, jedná se o interpretaci, klinické pochopení, jak vysvětlit data, jistě bezchybně zpracovaná statisticky. Jestliže interpretujeme výsledek tak, že empagliflozin snižuje kardiovaskulární riziko, bez dalšího vysvětlení, implikujeme tím, že se má postavit na místo ihned k metforminu. Říkáme tím ale také, že jeho efekt je v relativním vyjádření stejný, jako byl efekt statinů v prvních studiích neproléčené populace. To je výsledek stěží uvěřitelný. Také říkáme, že placebo zhoršuje KVR, což není dost dobře možné. Pokud bude přijat závěr abstraktu doslova, platilo by, že empagliflozin aktivně snižuje KVR. Mechanismus (vyjma diuretického účinku vlastního celé skupině gliflozinů) není jasný a důsledky jsou nedozírné. Jistě tento závěr metamorfuje ve zkratkovitý mem, že empagliflozin sníží KVR u každého pacienta s diabetem, poškozených pacientů bude více než těch, kterým tato léčba prospěje. Pokud se začne předepisovat celá skupina gliflozinů pacientům bez komplikací, kteří mají glykovaný hemoglobin relativně nízký, vlastní efekt na zlepšení kompenzace je relativně nízký v porovnání s ostatními antidiabetiky, protože účinnost gliflozinů koreluje primárně s výškou glykémie. Žádná data o snížení KVR pro tuto skupinu pacientů nemáme, dlouhodobě tak snížíme efektivitu možné intervence hyperglykémie.

Pokud interpretujeme výsledek v intencích, které nabízím k diskusi, pak vše do sebe logicky zapadá. Empagliflozin má neutrální vliv na KVR, stejně jako všechna nová antidiabetika (analoga inzulinu, gliptiny, agonisté receptoru pro GLP‑1). Podkladem nejsou primárně vlastnosti jejich molekul, které by oplývaly speciálním vybavením pro ovlivnění KVR, ale prostá skutečnost, že hypoglykémie navozené sulfonylureou (vyjma gliklazidu MR) a inzulinem, potažmo jejich kombinací, jsou tím, co pacientům škodí. Takováto interpretace souhlasí s klinickou zkušeností, je klíčem, který umožní pochopit a správně interpretovat všechny výsledky velkých studií počínaje UKPDS. Je také základním kamenem stavby nových doporučených postupů pro léčbu diabetu.

Zkreslená interpretace výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME může poškodit nejen jednotlivé pacienty, ale celý obor. Pokud bude léčba glifloziny postavena do linie léčby základní, dokonce před metforminem, po čase se manifestují nežádoucí účinky vyplývající z glykosurického efektu. Přijde se na to, že tato léčba zvyšuje riziko zejména cévních mozkových příhod.

Závěr

Doporučení pro praxi, vycházející z výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME, by mělo znít asi takto: U pacientů v sekundární prevenci, jejichž celkový stav vyžaduje zlepšení kompenzace diabetu, u nichž je současně vysoké riziko srdečního selhání a u nichž je hypoglykémie spojena s vysokým rizikem náhlé smrti, je empagliflozin bezpečnějším lékem pro snížení glykémie než kombinace inzulinu se sulfonylureou, případně jedna každá z těchto terapií, resp. jejich intenzifikace. Pokud se lze této léčbě vyhnout, pak je empagliflozin, dle mého názoru, ale jakýkoli jiný zástupce ze skupiny gliflozinů, plně indikovaný. U ostatních pacientů s diabetem 2. typu je rovnocenný ostatním skupinám, které jsem uvedl (analoga inzulinu, gliptiny, agonisté receptoru pro GLP‑1).

Je výborné, že v  diabetologii se po dlouhé době objevila studie, která ukázala cestu správné terapii diabetu. Dle mého názoru je ale její nejdůležitější výsledek ten, že potvrzuje tezi, že je třeba léčit pacienty s diabetem zejména moderními a bezpečnými antidiabetiky. Tedy že prioritou je bezpečnost terapie – minimální riziko hypoglykémie. Pokud přijmeme jako možné vysvětlení rozdílů mezi aktivní léčbou a placebem výše uvedený rozbor, pak objasníme i nelogické výsledky subanalýzy pro primární endpoint. Hypoglykémií jsou ohroženi více pacienti starší a ti s lepší kompenzací, také ti, kteří jsou štíhlejší (jsou citlivější k inzulinu). To byli ti, které podle mé interpretace poškodila terapie ve větvi placebové.

Zdroj: