Hepatocelulární karcinom a cytoskeletální komunikace zprostředkovaná plektinem
Malá organokovová molekula na bázi ruthenia by mohla být slibným kandidátním lékem hepatocelulárního karcinomu, zejména při zamezení přechodu z lokálního do metastatického onemocnění. Vyplývá to z práce autorů z Laboratoře integrativní biologie Ústavu molekulární genetiky (ÚMG) AV ČR, která je součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR), publikované recentně v časopise eLife.
Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším typem karcinomu jater a celosvětový nárůst jeho incidence spolu s vysokou mortalitou představují jednu z předních výzev v oblasti onkologie. V současné době je léčba HCC založena především na použití multikinázových inhibitorů, jako je např. sorafenib, či inhibitorů vaskulárního endotelového růstového faktoru, např. bevacizumabu. V důsledku rezistence a plasticity signálních drah mají však tyto systémové terapie své výrazné limity a jen malá část pacientů profituje z přidání imunoterapie ke stávající léčbě. Z tohoto důvodu se pozornost stále více upírá na vývoj nových terapeutických přístupů, zaměřených například na modulaci mechaniky nádorového mikroprostředí, kdy patologické změny vedou k tuhnutí jaterní tkáně.
Patologické procesy v játrech, zpravidla spuštěné opakovaným poškozením a obnovou hepatocytů v důsledku chronických virových infekcí, nadměrného příjmu alkoholu či nezdravého stravování bohatého na tuky a cukry, vytvářejí v játrech prozánětlivé prostředí. V důsledku nekrózy hepatocytů se aktivují jaterní hvězdicové buňky, které produkují kolagen typu I a další složky extracelulární matrix. Kromě toho uvolňují řadu profibrogenních cytokinů, metaloproteináz a inhibitorů enzymů degradujících matrix, které dále podporují fibrózní procesy v játrech. Tento kontinuální proces vede k nahrazování hepatocytů nově vytvořenou extracelulární matrix abnormálního složení, jejímž ukládáním dochází k přestavbě a tuhnutí jaterní tkáně a k následnému oslabení její funkce. Výsledkem je jaterní fibróza, která může přejít v jaterní cirhózu – na jejich pozadí se vyskytuje až 90 procent případů HCC. Tato spojitost naznačuje významnou roli tuhnutí tkáně v karcinogenezi jater.
Ztuhnutí tkáně jako dálnice pro invazi
Nádorové buňky i podpůrné buňky nádoru (stromální buňky) reagují na změnu mechanických vlastností extracelulárního prostředí procesem tzv. mechanotransdukce, kdy přenosem podnětů mechanosenzitivními signálními drahami regulují transkripci mnoha genů. V reakci na tuhnutí prostředí dochází v buňkách ke zvýšené produkci extracelulární matrix a reorganizaci cytoskeletu, trojrozměrné sítě strukturních proteinů, která je součástí mechanosenzitivních drah a která je zodpovědná i za tvar, pohyb a dělení buněk. Dynamické změny uspořádání cytoskeletu umožňují buňce adaptaci na podněty úpravou svých mechanických vlastností. Vzniká tak jakýsi začarovaný kruh, v němž dochází k progresivnímu tuhnutí buněk i mezibuněčné hmoty, což podporuje proliferaci a invazivitu nádorových buněk.
Nové terapeutické přístupy se proto zaměřují i na modulaci procesů mechanotransdukce, včetně buněčné odpovědi na tuhnutí tkáně zprostředkované cytoskeletem. Cytoskelet je tvořen několika různými typy proteinových filament a dalšími doprovodnými proteiny. Klíčovou roli v organizaci cytoskeletu hrají vazebné proteiny (cytolinkery) z rodiny tzv. plakinů, které propojují jeho jednotlivé složky a výslednou síť ukotvují na další buněčné struktury. Autoři publikované studie se rozhodli ověřit terapeutický potenciál inaktivace cytolinkeru plektinu, známého regulátoru mechanotransdukce a buněčné tenzní homeostázy, tj. rovnováhy mechanických sil v buňce. Plektin byl zároveň popsán jako zásadní regulátor buněčné invazivity a zvýšená koncentrace plektinové mRNA byla potvrzena v mnoha typech nádorů.
„Abychom prozkoumali roli plektinu v hepatokarcinogenezi, použili jsme genetický myší model s delecí plektinu specifickou pro játra. V tomto modelu absence plektinu vedla k potlačení iniciace a růstu nádoru. Dále jsme ověřili, že lidské buněčné linie HCC s inaktivovaným plektinem pomocí CRISPR/Cas‑9 vykazovaly omezenou schopnost proliferace nezávislou na ukotvení k podkladu, migrace a invaze, což korelovalo s jejich sníženým metastatickým růstem v plicích. Komplexní proteomickou analýzou jsme dále prokázali, že inaktivace plektinu zeslabuje onkogenní signalizaci FAK, MAPK/Erk a PI3K/Akt. Nejpozoruhodnější bylo, že po indukci HCC přežívaly déle myši s vyřazeným plektinem,“ vysvětluje RNDr. Martin Gregor, Ph.D., vedoucí Laboratoře integrativní biologie ÚMG AV ČR.
Malá molekula s velkým potenciálem
Největším příslibem publikované práce je pak identifikace protirakovinných účinků plekstatinu‑1, malé organokovové molekuly na bázi ruthenia, která se s vysokou účinností váže na plektin a v myších omezuje rozvoj HCC myšího i lidského původu.
„V současnosti je velký zájem o identifikaci kandidátních genů pro cílenou terapii HCC. Účinek plekstatinu‑1 je srovnatelný s genetickým odstraněním plektinu, který je zásadním faktorem rozvoje tohoto typu karcinomu, a zejména jeho metastatického šíření. Podobně jako další metalofarmaka na bázi ruthenia byl v naší studii plekstatin‑1 dobře tolerován jak u myší, tak i u lidských buněčných linií, což naznačuje slibný potenciál pro jeho budoucí klinické využití,“ naznačuje M. Gregor.
Dodává, že data nevylučují ani pleiotropní působení plekstatinu‑1 v játrech. K objasnění, zda jeho účinky u HCC zahrnují i jiné molekulární mechanismy mimo inaktivace plektinu, budou nezbytné další studie.
Zdroj: Outla Z, Oyman‑Eyrilmez G, Korelova K, et al. Plectin‑mediated cytoskeletal crosstalk as a target for inhibition of hepatocellular carcinoma growth and metastasis. Elife. 2025 Mar 7;13:RP102205.