Hepatitida C – chronické virové onemocnění, které umíme vyléčit
Nástup první generace přímo působících virostatik (Directly Acting Antivirals, DAA) do farmakoterapie hepatitidy C v roce 2012 lze označit za začátek nové éry v léčbě HCV infekce. Zpočátku byla DAA ještě kombinována s pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem. Do klinické praxe se však již dostávají nová přímá antivirotika, která se podávají v bezinterferonovém režimu. Do konce roku by měla být ukončena první správní řízení s těmito přípravky a tím by měla být uzavřena jednání se zdravotními pojišťovnami o podmínkách jejich úhrady. Nejen o tom, pro které pacienty tyto účinnější a bezpečnější, leč poměrně nákladné přípravky budou určeny a jaké postavení by mohly získat v budoucnu, MT hovořila s prof. MUDr. Petrem Urbánkem, CSc., předsedou České hepatologické společnosti ČLS JEP.
| V současnosti máme k dispozici účinná moderní antivirotika, která jsou ale velmi drahá, cena léčby hepatitidy C v bezinterferonovém režimu přesahuje milion korun. U které skupiny pacientů léčba nejvíce „chvátá“ a měli by při indikaci nových antivirotik dostat přednost?
Podle nových doporučení bychom prioritizaci léčby měli zvažovat především u pacientů s jaterní cirhózou a pokročilou jaterní cirhózou s komplikacemi, například portální hypertenzí, či nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou, kteří jsou kandidáty transplantace jater. Tato přednostní indikace protivirové léčby se týká také pacientů zařazených na čekací listinu na transplantaci a osob po transplantaci. Skupina peritransplantačních pacientů má z léčby novými bezinterferonovými režimy jednoznačně největší přínos v případě úspěchu terapie a dosažení setrvalé virologické odpovědi. Ta znamená vyléčení infekce virem hepatitidy C, tedy „zmizení“ viru z organismu. Bezinterferonový režim mohou dostat pacienti v mnohem pokročilejších stadiích jaterního onemocnění, než tomu bylo u předchozích variant léčby. Nové režimy jsou i v těchto případech vysoce účinné a bezpečné, nemají téměř žádné kontraindikace, mají nízké riziko oportunních infekcí apod. Těmito rysy se významně liší od dosud používaných interferonových terapeutických režimů.
V této souvislosti je dobré připomenout, že dosažení setrvalé virologické odpovědi je spojeno s až 84% snížením rizika úmrtí ze všech příčin, až 79% snížením rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu a výrazným poklesem potřeby transplantace jater u pacientů s HCV.
Také je známo, že infekce HCV je ve větším procentu případů spojena s lymfoproliferací a vznikem non‑Hodgkinova lymfomu. Pokud u těchto pacientů dojde k vyléčení HCV infekce, která chronicky stimulovala imunitní systém, velmi významně u nich klesá riziko relapsu nádorového onemocnění.
Další skupinou nemocných, u kterých by se mělo zvažovat rychlé nasazení moderních antivirotik, jsou pacienti s koinfekcí HBV a HCV a také HIV a HCV. V ČR zatím na rozdíl od západní Evropy a USA není výskyt HIV ani HBV tak veliký, tudíž ani pacientů s uvedenými koinfekcemi není příliš mnoho.
Naše kvalifikované odhady hovoří o tom, že v roce 2015 se, včetně transplantovaných, léčilo v ČR interferon free režimy asi 250 nemocných.
| Myslíte, že tento počet odpovídá reálným potřebám v klinické praxi, nebo můžeme hovořit o jisté poddiagnostikovanosti v důsledku toho, že v minulosti nebyla pro tyto pacienty k dispozici dostatečně účinná nebo bezpečná terapie?
Pacienty indikované k moderní bezinterferonové léčbě můžeme rozdělit do tří základních skupin. Za prvé nově diagnostikovaní pacienti s jaterní cirhózou při HCV infekci. Tato skupina bude relativně málo početná, v ČR odhadem tak třicet až padesát osob ročně. Druhou skupinou jsou nemocní, u kterých byla diagnóza stanovena v minulosti a kteří v průběhu let dospěli do stadia jaterní cirhózy. Tito nemocní mohli být již v minulosti léčeni neúspěšně (bez dosažení eliminace viru) některým režimem obsahujícím interferon. Jakousi podskupinu těchto pacientů tvoří ti, kteří již v minulosti měli nebo v současnosti mají kontraindikaci podání režimů s interferonem. Poslední skupinu tvoří pacienti s ještě pokročilejším onemocněním než ve skupině 2, kteří jsou indikováni k jaterní transplantaci či jsou již po transplantaci (tj. peritransplantační indikace). Celkem může být těchto nemocných mezi dvěma sty až dvěma sty padesáti.
Do budoucna lze v důsledku poklesu cen nových antivirotik ovšem očekávat, že bude postupně léčeno větší množství pacientů i s mírnějším jaterním postižením. Na druhou stranu se však počet nemocných s chronickou infekcí HCV a jaterní cirhózou bude v důsledku vyléčení části z nich úměrně tomu snižovat. Další takto postižení pacienti nebudou přibývat, protože budou léčeni dříve, než cirhóza vznikne.
Jak moc se rozšíří počet pacientů léčených bezinterferonovými režimy, nelze v tuto chvíli odhadovat.
Podle dat ÚZIS bylo v České republice v posledních letech ročně diagnostikováno kolem osmi set nových případů HCV, přičemž v cca 90 procentech se bude jednat o chronickou infekci HCV. Nové přenosy viru hepatitidy C probíhají z 80 až 90 procent mezi intravenózními uživateli drog. Ostatní nové přenosy jsou vzácnější a většinou představují nějaké selhání zdravotního systému, ať už se jedná o nedokonalou sterilizaci nástrojů, endoskopů či dalších zdravotnických prostředků, opakovanou sterilizaci prostředků určených pro jedno použití atd.
| Je diagnostika hepatitidy C dostatečná? Co by pomohlo jejímu zlepšení?
Velká část osob infikovaných HCV v tuto chvíli vůbec neví, že by mohli být infikováni. Zlepšit diagnostiku hepatitidy C se dlouhodobě nedaří především proto, že tato nemoc se ve zvýšené míře vyskytuje jen ve vybraných skupinách osob a mimo ně je v obecné populaci velmi vzácná. K rizikovým skupinám patří intravenózní uživatelé drog, vězni a osoby s tetováním a piercingem neprováděným za aseptických podmínek, dále pak starší hemofilici a dialyzovaní pacienti, přičemž k novým nákazám dochází převážně v první skupině. Od zahájení rutinního testování krevních dárců na přítomnost infekce HCV v roce 1992 by se již hemofilici ani další pacienti vyžadující podání jakéhokoli krevního derivátu neměli nakazit a také se věnuje mnohem větší pozornost provádění dialýzy u HCV pozitivních pacientů. Kromě narkomanů mohou unikat pozornosti pacienti, kteří byli příjemci transfuze krve v minulosti, a popř. nemocní, kteří se nakazili v důsledku přenosu infekce ve zdravotnictví. Jedinou šancí na zvýšení diagnostiky HCV je zlepšení spolupráce s praktickými lékaři. V ideálním případě by se vyšetření anti‑HCV protilátek mělo dělat v rámci preventivních prohlídek a při předoperačních vyšetřeních, zejména v rizikové populaci. Vyšetření anti‑HCV protilátek by mělo následovat také při záchytu elevace jaterních testů a tato opatření by se ještě měla doplnit o osvětu laické veřejnosti, aby lidé věděli, kdy jim hrozilo/ hrozí riziko přenosu HCV. Problém je v tom, že vzhledem k nízké prevalenci HCV v české populaci je pro zachycení jednoho nemocného třeba provést velké množství vyšetření.
| Vraťme se k současným možnostem léčby. Můžete stručně připomenout, v čem spočívá přínos interferon free virostatických režimů v jednotlivých indikovaných skupinách?
Pro pacienty po transplantaci spočívá přínos nové bezinterferonové léčby v tom, že po vyléčení HCV infekce se u nich dramaticky zlepší další prognóza s tím, že se výrazně sníží pravděpodobnost rekurence HCV. Byly publikovány studie ukazující na to, že pokud je transplantace jater provedena u osoby, která je alespoň 30 dnů před výkonem „bez viru“ (HCV RNA v krvi negativní), je téměř jisté, že u nich po transplantaci nedojde k rekurenci (návratu) infekce. Tím je velmi pozitivně ovlivněna prognóza onemocnění. U některých pacientů s pokročilou, někdy i s tzv. dekompenzovanou cirhózou existuje dokonce šance, že po eliminaci HCV jejich jaterní postižení nebude progredovat, a tudíž nedospějí do stadia indikovaného k transplantaci jater. Tím pádem u těchto nemocných systém veřejného zdravotního pojištění může ušetřit za následnou transplantační a potransplantační léčbu, což představuje cca dva miliony korun. Na druhou stranu nemáme jistotu, že u všech nejpokročilejších pacientů touto virostatickou léčbou transplantaci zabráníme. Část z nemocných k ní navzdory antivirové terapii dospěje. Bohužel neznáme v tuto chvíli žádné markery, které by nám pomohly vytipovat pacienty, u nichž bychom takto mohli transplantaci zabránit.
| Je možné, že příchod nových antivirotik bude mít pozitivní důsledky i v jiných oblastech medicíny?
Ano, v odborných kruzích se nyní v souvislosti s novými antivirotiky hovoří o tom, že by do budoucna mohly výrazně změnit transplantační medicínu. V USA mají např. čekací dobu na transplantaci jater kolem dvou let a u transplantace ledvin je to až pět let. Odborníci odhadují, že pokud by se potenciální dárci ledvin mohli rozšířit o skupinu HCV pozitivních, mohla by se čekací doba na transplantaci snížit o třetinu. Pro ostatní orgánové transplantace zatím nejsou dostupná data, ale ani zde nemůžeme podobný pozitivní vliv moderních antivirotik vyloučit.
| Jakou léčbu můžete v současné době nabídnout pacientům s méně pokročilým jaterním postižením?
Existují nějaké rozdíly z pohledu naléhavosti podání nové, účinnější virostatické léčby? Je dobré připomenout, že velká většina pacientů s HCV má méně pokročilé jaterní postižení, než je stadium jaterní cirhózy. U těchto méně pokročilých stadií vystačíme z medicínského pohledu i s dosud používanou léčbou, protože jaterní postižení v důsledku HCV u těchto nemocných progreduje do stadia cirhózy relativně velmi pomalu. U pacienta, který má HCV infekci s minimálním množstvím vaziva v jaterním parenchymu, můžeme s nadsázkou říci, že tento nemocný v následujících deseti letech na cirhózu neumře.
Zpět k vaší otázce, v tuto chvíli můžeme podle úhradových pravidel pacientům s méně pokročilým jaterním postižením nabídnout léčbu interferonovými režimy v kombinaci s první generací přímých antivirotik, která představuje až 85% pravděpodobnost vyléčení. Přitom je ale třeba počítat až s půlroční léčbou a možnými nežádoucími účinky interferonu a ribavirinu. Druhou možností pro pacienty s méně pokročilým jaterním postižením, kteří se obávají těchto nežádoucích účinků, je dohodnout se jen na pravidelných kontrolách bez léčby a vyčkat, až bude možné podat bezinterferonový režim. V této situaci já osobně hodně přihlížím i k preferenci nemocného.
| V případě pacienta, který byl v minulosti neúspěšně léčen kombinací interferon + ribavirin, představuje možnost nasazení bezinterferonového režimu dramaticky jinou situaci nejen pro samotného pacienta, ale také pro lékaře. Bezinterferonová virostatická kombinace nemá v podstatě žádné nežádoucí účinky, na rozdíl od léčby s interferonem. O jaké nežádoucí účinky se jedná?
Podání interferonu je často spojováno s výskytem flu‑like příznaků, únavového syndromu, s nechutenstvím, průjmy, zácpou, poruchami potence, úbytkem hmotnosti atd., pozorovány jsou i psychické změny, jako je deprese či zvýšená agresivita. Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a přechodná, nicméně velmi snižují kvalitu života nemocného. U predisponovaných jedinců může být vzácným nežádoucím účinkem interferonu i rozvoj autoimunitního onemocnění.
Nežádoucí účinky nejsou jedinou nevýhodou dosud používané léčby. S nástupem nových DAA se mění i délka léčby a její účinnost. Terapie kombinací interferon + ribavirin v minulosti trvala zpravidla celý rok, po který pacient trpěl různými polymorfními potížemi v důsledku nežádoucích účinků léků. Navíc její účinnost byla cca 50 procent s tím, že během léčby nešlo jednoznačně předpovědět výsledný efekt terapie. Dnešní bezinterferonové režimy tuto situaci dramaticky zlepšují jak z pohledu účinnosti, tak bezpečnosti léčby i jejího trvání. Relapsy se objevují jen v jednotkách procent, stejně tak se téměř nevyskytují nežádoucí příznaky. Doba léčby se zkrátila na 3–6 měsíců, a pokud bychom odhlédli od současných úhradových podmínek, bylo by možné prodloužit i interval mezi kontrolami.
| Řekněme, že v budoucnu umožní úhradové mechanismy významně snížit počet pacientů s HCV. Co by to znamenalo pro hepatologii jako obor?
Je potřeba si uvědomit, že v interní medicíně neexistuje jiná choroba, která by zažila v posledních pěti sedmi letech tak výrazný skok v účinnosti léčby. Jedná se o první chronické virové onemocnění, které jsme schopni úplně vyléčit. Kdybychom odhlédli od finančních limitů a mohli tuto léčbu použít pro všechny nemocné, včetně těch ve třetím světě, dalo by se reálně uvažovat o eradikaci HCV v horizontu několika desítek let.
Výrazné snížení počtu pacientů s HCV bude pro náš obor představovat velkou změnu, protože moderní hepatologie se začala rozvíjet v 80. letech nedlouho před tím, než byla potvrzena existence HCV. A právě tento objev odstartoval větší zájem o náš obor, protože odhadem až 70 procent jaterních onemocnění, o která se stará hepatolog, je spojeno s infekcí HCV.
Tím, jak se začínají do klinické praxe zavádět nová účinná antivirotika, tak postupně ustává další výzkum v oblasti léčby chronické HCV, protože farmaceutické firmy (ale i základní výzkum) již tuto oblast považují za vyřešenou a přesouvají svůj zájem k jiným diagnózám. Zdá se, že v následujících letech bude mnohem větší zájem o výzkum nealkoholové steatofibrózy a jaterních komplikací diabetu atd.
Koho bychom měli novými virostatiky léčit, již dnes jasně říkají doporučené postupy. Do budoucna se bude stále více řešit otázka, kdy tuto terapii zahájit a jak dlouho v ní pokračovat. Dnes léčba trvá maximálně půl roku, některé režimy stačí podávat jen tři měsíce, ale jsou již studie, které testovaly podání bezinterferonové antivirové terapie u dosud neléčených pacientů s HCV bez fibrózy po dobu jen osmi týdnů a uvažuje se i o ještě kratším podávání. Pokud by se prokázala účinnost i u těchto zkrácených léčebných režimů, bude to představovat další mechanismus, jak snížit náklady na terapii HCV a rozšířit indikaci bezinterferonových režimů směrem k pacientům s HCV a lehčím jaterním postižením.
Zdroj: