Hemopoetické růstové faktory snižují riziko vzniku febrilní neutropenie

Febrilní neutropenie (FN) představuje obávanou a přitom relativně častou komplikaci onkologické léčby. Může bezprostředně ohrozit život pacienta, způsobit nedodržení doporučené dávkové denzity a intenzity chemoterapeutického režimu a znehodnotit efekt onkologické terapie. Možností, jak riziko rozvoje febrilní neutropenie snížit, je podání granulocytární kolonie stimulujících faktorů (G‑CSF), které jsou klíčovým regulačním faktorem granulopoezy.

Granulocytární kolonie stimulující faktory zvyšují proliferaci neutrofilů i diferenciaci a dospívání granulocytů, čímž urychlují čas potřebný k vyplavení zralých granulocytů do periferní krve, jejichž funkci také potencují. Ranní sympozium společnosti TEVA, které otevřelo poslední jednací den letošních Brněnských onkologických dnů, se zabývalo rozhodovacím algoritmem pro indikaci G‑CSF a zkušenostmi s použitím pegylovaného filgrastimu – lipegfilgrastimu v klinické praxi u nás i v zahraničí.

Eliminace rizik porušení guidelines musí být součástí taktiky léčby

V úvodní přednášce prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň, zdůraznil význam dodržování dávkové denzity a dávkové intenzity, tedy klíčových předpokladů efektu léčby. Důsledky nedodržování doporučených léčebných režimů dokumentoval na dvou italských studiích. Třicetileté sledování nemocných s karcinomem prsu (Bonadonna G et al.) ukázalo, že z pacientek, které v rámci adjuvantní léčby podle schématu CMF dostaly pouze 85 procent nebo méně doporučené dávky cytostatik, přežívalo po třiceti letech jen dvacet procent. Pacientky, u kterých se dávka cytostatik pohybovala mezi 85 až 100 procenty, přežívaly po stejné době ve 40 procentech. K obdobným výsledkům došla i nedávno publikovaná retrospektivní studie popisující podávání adjuvantní antracyklinové chemoterapie bez taxanů u časného karcinomu prsu (Chirivella I et al.). Posunutí anebo snížení dávek chemoterapie mělo negativní vliv na kumulativní přežití nemocných, který se objevil již po dvou letech sledování.

„Onkolog by si měl vždy položit otázku, s jakým cílem indikuje cytostatickou léčbu. Pokud je tento cíl kurativní anebo adjuvantní, měl by udělat vše pro to, aby dávková denzita a intenzita zůstaly zachovány. Současně je velmi důležité eliminovat všechna rizika vedoucí k rozvoji febrilní neutropenie, která vzniká nejčastěji (až v 74 procentech epizod) v průběhu prvních dvou sérií chemoterapie,“ upozornil profesor Fínek.

Použití G‑CSF ovlivnily i ekonomické modely

Doc. MUDr. Marek Svoboda, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně ve svém sdělení potvrdil fakt, že infekční komplikace onkologické léčby jsou příčinou velkého množství úmrtí onkologických pacientů. „Před rokem 1991 tato úmrtnost činila až 60 procent, nyní je to více než 40 procent. Mortalita pacientů s febrilní neutropenií se pohybovala v závislosti na odpovědi na antibiotickou léčbu mezi čtyřmi a 55 procenty,“ řekl docent Svoboda, který dále přehledně shrnul historii profylaxe febrilní neutropenie a rizika jejích komplikací.

Zásadním milníkem se stal rok 1991, kdy se v praxi začaly používat růstové faktory myelopoezy v podobě filgrastimu, které byly schopny snížit incidenci FN o 50 procent, což vedlo k poklesu počtu dnů hospitalizace i spotřeby antibiotik. V roce 1995 následovala první odborná doporučení a současně byl zahájen výzkum rizikových faktorů vzniku a komplikací FN, které se odrážejí ve všech doporučených postupech.

Důležitým přelomem byl i rok 2002, kdy přichází na trh první pegylovaný filgrastim, růstový faktor s prodlouženým účinkem. V roce 2006 mezinárodní doporučené postupy reflektují přibývající informace o profylaxi FN pomocí G‑CSF a zohledňují stoupající náklady na hospitalizační péči a antibiotika u pacientů bez profylaxe. Díky ekonomickým modelům, které ovlivnily doporučené postupy, se růstové faktory stávají dostupnějšími většímu počtu pacientů. Mezi roky 2006 a 2015 přibývají informace o vyšší efektivitě pegylovaných G‑CSF v redukci incidence FN, zejména v „dose‑dense“ a „high‑dose“ režimech. V roce 2009 EMA schvaluje G‑CSF biosimilars a v roce 2013 registruje nový originální pegylovaný G‑CSF lipegfilgrastim (Lonquex), který je dostupný také v České republice.

Rozhodnutí o profylaktickém použití G‑CSF ovlivňuje i compliance pacienta

„Dříve, než se rozhodneme zahájit primární profylaxi G‑CSF, musíme v prvním kroku zhodnotit rizikové faktory spjaté s plánovanou léčbou, její myelotoxický potenciál a incidenci febrilní neutropenie spojenou s uvedeným chemoterapeutickým režimem, a následně se zamyslet nad všemi rizikovými faktory souvisejícími se stavem pacienta,“ připomněl profesor Fínek a dodal, že pokud nemocný není rizikový, to znamená, že je v dobrém stavu, netrpí chronickou infekcí a není mu podávána chemoterapie s vyšším rizikem vzniku febrilní neutropenie, není podávání G‑CSF racionální.

Přehledu rizikových faktorů vzniku a komplikací febrilní neutropenie, které je třeba zohlednit, se ve svém sdělení věnoval docent Svoboda.

Rizikové faktory vzniku FN

1. Související s protinádorovou léčbou

Mezi tyto faktory patří chemoterapeutické režimy vedoucí k nadiru neutrofilů pod 0,5 × 109/l a k délce trvání neutropenie G4 více než pět dní. Pravděpodobnost vzniku FN stoupá přibližně o deset procent s každým dnem, kdy je hodnota neutrofilů pod 0,5 × 109/l. Samostatným rizikovým faktorem je nadir neutrofilů pod 0,25 × 109/l a lymfocytů pod 0,7 × 109/l, konkomitantní chemoradioterapie a závažné poškození slizničních a kožních bariér.

2. Související s pacientem

Rizika tvoří věk rovný nebo vyšší 65 let, přítomnost dvou a více závažných komorbidit, otevřených ran, katetrů, akutní infekce, sepse a závažné infekce v období uplynulých čtyř týdnů, dále výskyt febrilní neutropenie v souvislosti s daným či podobným režimem, špatný nutriční stav, anemický syndrom, nižší performance status, nedostatečné renální funkce, infiltrace kostní dřeně nebo předchozí radioterapie rozsáhlé části osového skeletu a primární imunodefekt.

Rizikové faktory vzniku komplikací FN

1. Související s protinádorovou léčbou Rizikovým faktorem je protrahovaná, více než deset dnů trvající neutropenie pod 0,5 × 109/l, pokles neutrofilů pod 0,1 × 109/l a pokles CD4+ lymfocytů pod 0,2 × 109/l, což často vídáme u konkomitantní radioterapie.

2. Související s pacientem Faktory jsou podobné jako u rizika vzniku FN, navíc se ale objevuje rizikový faktor nespolupracujícího a nemotivovaného pacienta v ambulantní péči či pacienta bez možnosti včasného transportu do zdravotnického zařízení, které je schopné poskytnout správnou diagnostiku a léčbu komplikací FN.

Právě větší důraz na compliance pacienta je specifikem doporučení platných v České republice a zakotvených v Modré knize ČOS.

„Z jedné studie vyplynulo, že pro onkologicky nemocného pacienta je nejrizikovější první zdravotnické zařízení, do kterého se dostane s nemocí nebo s její komplikací. Je pro pacienta dostupná nikoli časově, ale odborně adekvátní lékařská péče? I tuto eventualitu musíme vzít v úvahu, pokud uvažujeme o profylaxi G‑CSF,“ upozornil profesor Fínek.

Pegylované formy filgrastimu snižují rizika febrilní neutropenie více

„Lékař může zvolit krátkodobě nebo dlouhodobě působící přípravek a měl by rozhodnout, který z nich pomůže pacientovi nejlépe. Pokud obě skupiny srovnáme, u dlouhodobě působících pegylovaných přípravků je snížení rizika febrilní neutropenie u solidních nádorů a lymfomů výrazně vyšší. Musíme si ale položit otázku, jak tento benefit v různých situacích změřit, protože finanční zátěž dlouhodobě působících přípravků je vyšší než u přípravků krátkodobých,“ řekl profesor Fínek. Srovnáme‑li snížení rizika vzniku febrilní neutropenie mezi krátkodobým růstovým faktorem a stavem bez jakékoli profylaxe, dochází ke snížení tohoto rizika o 43 procent. Při srovnání dlouhodobě působícího růstového faktoru a stavu bez profylaxe se sníží riziko FN o 70 procent. Dlouhodobě působící přípravek oproti krátkodobě působícímu snižuje riziko o 34 procent (metaanalýza K. L. Cooper, 2011).

„V současné době jsou k dispozici dva originální přípravky, pegfilgrastim a lipegfilgrastim, které z klinického úhlu pohledu nedosahují žádného významnějšího rozdílu, ovšem při měření nástupu počtu neutrofilů v krvi po jejich podání má mírně lepší výsledky lipegfilgrastim,“ konstatoval profesor Fínek (Bondarenko I et al.).

Zkušenosti s použitím lipegfilgrastimu v klinické praxi

Zahraniční host, Dr. med. Gülten Oskay‑Özcelik, soukromá onkoložka z Berlína, seznámila účastníky sympozia s prozatímními výsledky studie NADIR (Non‑Interventional study on treAtment of chemotherapy‑inDuced neutropenia with LipegfilgRastim). Studie byla zahájena v prosinci 2013 a počítá se zařazením 1 500 onkologických pacientů ze sta německých center. Dr. Oskay‑Özcelik prezentovala prozatímní výsledky získané od 330 pacientů s vysokým rizikem FN, u nichž byl k profylaxi FN indikován lipegfilgrastim v 68 procentech případů (u 224 pacientů). Převažující diagnózu tvořil karcinom prsu, nejčastější medikací byla kombinace antracyklinů a taxanů. Ve skupině 224 nemocných s profylaxí lipegfilgrastimem byla febrilní neutropenie zjištěna pouze u tří nemocných (1,3 procenta), současně byl přípravek dobře snášen.

Sympozium uzavřela MUDr. Jana Katolická, Ph.D., primářka Onkologicko‑ ‑chirurgického oddělení FN u sv. Anny v Brně. V prezentované kasuistice shrnula klinickou zkušenost s podáváním pegylovaného G‑CSF v prevenci febrilní neutropenie u 62letého pacienta s metastatickým adenokarcinomem prostaty. Důvodem k podání lipegfilgrastimu (6 mg s.c. 24 hodin po chemoterapii) byla medikace cabazitaxelu, progrese metastatického postižení skeletu a předléčenost docetaxelem. Cabazitaxel byl aplikován v deseti cyklech a vždy po dvou cyklech byly hodnoceny koncentrace neutrofilů a leukocytů, přičemž závažné neutropenie nebyly zaznamenány. Nebylo nutné redukovat dávku cabazitaxelu ani odložit některý z cyklů. Rovněž nebylo třeba indikovat antibiotickou léčbu nebo pacienta pro infekční komplikace hospitalizovat. Tato kasuistika potvrdila závěry registrační studie lipegfilgrastimu (Bondarenko I et al.), že jeho profylaktické podání u rizikových pacientů pomáhá nemocným lépe se vyrovnat s nebezpečím vzniku infekčních komplikací onkologické léčby a zároveň pomáhá eliminovat riziko redukce, odložení nebo vynechání dávky chemoterapie.

Zdroj: Medical Tribune