Glukózové senzory jako GPS pro diabetika i diabetologa

Minimalizace rizika hypoglykémií, maximalizace času stráveného v cílovém glykemickém rozmezí, individualizace antidiabetické léčby a potenciální redukce rizika dlouhodobých komplikací. I takové výhody přináší v reálné klinické praxi systém pro intermitentní skenování kontinuální monitorace glukózy – a to nejen u pacientů s diabetem 1. a 2. typu na inzulinoterapii –, kterému bylo na červnovém virtuálním kongresu American Diabetes Association (ADA) 2021 věnováno satelitní sympozium společnosti Abbott Laboratories.

Prof. James R. Gavin III, PhD, z Emory University School of Medicine, Atlanta, USA, který setkání předsedal, úvodem podotknul, že mezi hlavní příčiny mortality diabetiků patří infarkt myokardu nebo CMP a že diabetes má obrovský dopad na poškození ledvin. „Abychom těmto událostem dokázali předcházet, musíme naše nemocné včas a efektivně léčit, nezbytná je přitom účinná a stabilní kontrola glykémie,“ konstatoval s tím, že jednu z nejobávanějších komplikací léčby diabetu představují hypoglykémie, které mohou narušovat důvěru pacientů a zhoršovat jejich adherenci. Jak již v minulosti potvrdily klinické studie ACCORD a ADVANCE či některé observační práce, hypoglykémie jsou asociovány se zvýšeným rizikem úmrtí a také se změnou nebo vysazením terapie ze strany diabetiků. „Pro zlepšení kontroly diabetu je tedy naprosto nezbytné redukovat glykemickou variabilitu, která je charakterizována dvěma důležitými dynamikami – amplitudou neboli výkyvy glykémie a délkou trvání jednotlivých epizod, ať už v rámci jednoho dne, či v průběhu delšího časového období,“ zdůraznil prof. Gavin. Zásadní pokrok v tomto ohledu podle něj přinesly nové technologie pro kontinuální monitoraci glukózy (CGM) – ať už v reálném čase (rt‑CGM), nebo pomocí intermitentního skenování (flash glucose monitoring, FGM) –, které poskytují mnohem podrobnější a přesnější informace, než je měření glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) či selfmonitoring glukometrem. „Glukózové senzory jsou, jednoduše řečeno, nástrojem, který nám pomáhá detekovat, kde je problém a jaká je jeho dynamika, a usnadní nám cestu, jak se s ním vypořádat,“ dodal.

Zmínil se přitom o systému FreeStyle Libre, který funguje na principu FGM a pracuje s předkalibrovaným senzorem velikosti mince, který může pacient nosit až 14 dní a který komunikuje pomocí přibližně sekundových skenů na dotek či přiblížení čtečky. Připomněl, že příznivý vliv FreeStyle Libre na statisticky signifikantní zkrácení času stráveného v hypoglykémii byl prokázán v prospektivní randomizované klinické studii IMPACT u diabetiků 1. typu (Bolinder et al., Lancet 2016) a ve studii REPLACE u diabetiků 2. typu (Haak et al., Diabetes Therapy 2017). „Setkáváme se však s tím, že výsledky klinických hodnocení ne vždy korespondují s běžnou praxí. Jednou z příčin může být špatná adherence k používání glukózových senzorů. V případě FreeStyle Libre platí, že čím vyšší frekvence skenování, tím lépe,“ upozornil prof. Gavin a dodal, že častější skenování je vhodné zejména u vulnerabilních pacientů s diabetem 1. i 2. typu, u nichž je snížení hypoglykemického rizika klíčové. Na to, že již první použití senzoru FreeStyle Libre výrazně snižuje výskyt hypoglykémií, poukázala „real‑world“ práce Dunna et al., zveřejněná v Diabetes Research and Clinical Practice 2018. Z analýzy dat od více než 14 500 uživatelů FreeStyle Libre mj. vyplynulo, že během prvních dvou týdnů došlo k redukci času stráveného pod prahovou hodnotou glukózy 3,9 mmol/l o 13 procent, pod 3,1 mmol/l o 23 procent a pod 2,5 mmol/l o 32 procent. „Rapidní pokles nejzávažnějších hypoglykémií byl přitom zaznamenán už během prvních dvou dnů,“ uvedl prof. Gavin s tím, že data z reálné praxe, která doplňují informace z klinických studií, pomáhají upřesnit nejvhodnější využití CGM.

Spoléhat se na HbA_1c nestačí

Na rostoucí důležitost monitorování glukózy pomocí senzorů u diabetiků 2. typu léčených perorálními antidiabetiky, ev. v kombinaci s inzulinem, upozornila dr. Eden Millerová, D.O., ze St. Charles Medical Center – Bend, USA. „Za univerzálně akceptovaný standard pro diagnostiku a monitoraci průběhu diabetu je stále považován glykovaný hemoglobin. Musíme si ale uvědomit, že tento parametr nabízí pouze široký pohled na historii glykémie pacienta a reprezentuje průměrnou hodnotu, tudíž není schopen zachytit krátkodobé odchylky glukózy ani obávanou glykemickou variabilitu,“ zdůraznila s tím, že aktuálně probíhá debata o optimální úrovni HbA_1c. Konsensus však již nyní panuje v tom, že by měly být stanoveny individualizované cíle HbA_1c na základě věku pacienta, očekávané délky života, přítomnosti komorbidit a rizika hypoglykémie (Kleinová, Buse, Nature Reviews Endocrinology 2020). Je tedy zřejmé, že ne všechny hodnoty HbA_1c jsou si rovny a že by měly být doplněny detailnějšími informacemi, které poskytují právě technologie CGM. V případě systému FreeStyle Libre lze využít report AGP, tj. ambulantní glukózový profil, který dává celkový obraz kompenzace diabetika. Klíčovými údaji jsou přitom „in range“ parametry – čas strávený v hypoglykémii (< 3,9 mmol/l), hyperglykémii (> 10 mmol/l) a v cílovém rozmezí 3,9–10 mmol/l (time in range, TIR) – a dále křivky koncentrací glukózy, jež zobrazují, zda se diabetik nacházel v TIR, jaký měl medián hodnot nebo ostatní percentily. Nechybějí ale ani údaje o průměrné glykémii měřené senzorem, indikátoru managementu glukózy (GMI), to znamená o hodnotě, jež odpovídá HbA_1c změřenému z krve laboratorně či ambulantně, a rovněž o variabilitě glykémie.

V této souvislosti se dr. Millerová mj. zmínila o vlastní retrospektivní, observační analýze, kterou prezentovala na ADA 2020 (abstrakt 84‑LB). Jejím cílem bylo vyhodnotit změnu HbA_1c po 6 a 12 měsících od zavedení monitorace prostřednictvím senzoru FreeStyle Libre u zhruba 800 diabetiků 2. typu na dlouhodobě působící inzulinové nebo neinzulinové terapii, kteří měli hodnotu HbA_1c ≥ 6,5 % před zahájením studie. „Zjistili jsme, že v celém souboru bylo pozorováno statisticky významné snížení glykovaného hemoglobinu, konkrétně o 0,8, respektive 0,6 procentního bodu po půlroce, respektive roce sledování,“ upřesnila s tím, že nejvýraznější pokles byl, možná trochu překvapivě, zaznamenán u podskupiny neužívající inzulin (o 0,9, respektive 0,7 procentního bodu). „Glukózové senzory evidentně mají potenciál zlepšit glykemické výsledky a předcházet komplikacím spojeným s diabetem 2. typu, a to díky většímu zapojení nemocných do managementu péče, jejich lepší informovanosti a motivaci, což s sebou přináší i zvýšení osobní odpovědnosti za své zdraví. Jedna moje pacientka dokonce označuje FreeStyle Libre za partnera, který je zodpovědný za kontrolu nemoci. Je to zkrátka taková GPS pro diabetika i diabetologa,“ konstatovala dr. Millerová s tím, že současná evidence o využití CGM u diabetu 2. typu je slibná, ale většina velkých studií je cílena na jedince s intenzivní inzulinovou terapií. Podle ní je však potřeba se ještě zaměřit na rozsáhlé populace pacientů v časných stadiích diabetu 2. typu, či dokonce prediabetu. „Měli bychom začít přemýšlet o tom, že budeme glukózové senzory používat namísto glukometrů jako retrospektivní i prediktivní nástroje,“ dodala.

FreeStyle Libre v kazuistikách

V závěrečném vystoupení se pak prof. Vivian Fonseca z Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, USA, zaměřil na některé praktické aspekty využití CGM v první linii léčby diabetiků, a to s ohledem na zlepšení jejich glykémie, dosažení TIR a bezpečnost různých terapeutických režimů. „Data z Velké Británie ukazují, že od ledna do června 2020 – to znamená během pandemie COVID‑19 a souvisejícího lockdownu – se mezi takřka 9 000 dospělými uživateli senzoru FreeStyle Libre statisticky signifikantně zvýšil podíl těch, kteří měli hodnoty glykémie v cílovém rozmezí,“ poznamenal s tím, že autoři naznačují, že stále existuje prostor pro zlepšení, protože úrovně TIR minimálně 70 procent a zároveň méně než čtyři procenta času stráveného v hypoglykémii dosáhlo asi 9–16 procent diabetiků (Choudhary et al., ATTD 2021, abstrakt O057/#760). Další dvě „real‑ ‑world“ studie z Itálie a Kanady, které byly taktéž prezentovány na ATTD 2021 (Bosi et al., abstrakt O059/#813; Elliot et al., abstrakt P137/#795), zase potvrzují fakt, že v porovnání se selfmonitoringem glykémie vedl systém FreeStyle Libre po třech až šesti měsících u diabetiků 2. typu na inzulinoterapii k významné redukci HbA_1c – konkrétně o 0,3, resp. 0,8 procentního bodu. Ve třech následujících kazuistikách, jež pocházely z pracoviště dr. Millerové, prof. Fonseca demonstroval výhody systému FreeStyle Libre při individualizaci péče o heterogenní populaci nemocných s diabetem 2. typu.

Případ diabetika s renální dysfunkcí

První klinický případ se týkal 66letého muže se středně těžkou poruchou funkce ledvin, který byl léčen pouze sulfonylureou a jehož hodnota HbA_1c byla v rozporu s měřeními glykémie. „Nejedná se o žádný neobvyklý scénář. Často se setkáváme s tím, že nemocným s renální dysfunkcí, kteří nemohou užívat metformin, je podávána sulfonylurea. Ta je ale metabolizována ledvinami a ovlivňuje farmakokinetiku léčby, takže hypoglykemické příhody jsou běžné. U tohoto pacienta se přesto občas vyskytovaly hyperglykémie, to znamená, že glykovaný hemoglobin se stal nespolehlivým parametrem pro hodnocení kompenzace diabetu,“ komentoval přednášející. Jak vyplynulo z reportu AGP, průměrná hodnota glykémie měřené senzorem činila 9,2 mmol/l, GMI 7,3 procenta, TIR 63 procent, čas strávený v hypoglykémii 2 procenta a v hyperglykémii 35 procent. „Pokud bychom se podívali podrobněji na glykemické křivky, denní profily a přehledy vzorců koncentrací glukózy, což mimochodem doporučuji vždy, když něco nesedí, zjistíme, že hypoglykémie se objevovaly zejména v noci a hyperglykémie odpoledne a večer, zvláště po jídle, v některých dnech ale vůbec,“ dodal prof. Fonseca s tím, že u daného pacienta byla zřejmá glykemická variabilita jak v průběhu jednoho dne, tak i mezi jednotlivými dny – přítomny byly nerozpoznané hypoglykémie a velmi špatná postprandiální kontrola. „Je zjevné, že podávání samotné sulfonylurey je nevhodné, proto je třeba zvážit další léčebné alternativy. Například dlouhodobě působící agonista receptoru pro GLP‑1 by mohl snížit postprandiální exkurze glykémie, pokud by byl tolerován, vhodné by mohlo být také snížení dávky sulfonylurey, především v noci, aby se zabránilo hypoglykemickým příhodám,“ doporučil.

Případ diabetičky bez hypoglykémií

Ve druhé kazuistice se prof. Fonseca věnoval 49leté ženě se sklony ke ketoacidóze, která užívala bazální inzulin a příležitostně malý bolus rychle působícího inzulinu při velmi vysoké glykémii, resp. HbA_1c 8 procent. Díky reportu AGP lze zjistit, že její průměrná koncentrace glukózy není špatná (9 mmol/l), hodnota GMI 7,2 procenta, TIR 68 procent a čas strávený v hyperglykémii 32 procent. „Zajímavé je, že u této pacientky senzor FreeStyle Libre nezaznamenal žádné hypoglykémie. Problémem je, že GMI neodráží vrcholové hodnoty glukózy a že glykémie je po většinu času vysoká z důvodu nedostatku bazálního inzulinu,“ podotknul s tím, že je třeba zvážit, zda se nejedná o diabetes 1. typu. Z denních glukózových profilů mj. vyplývá, že k hyperglykémiím dochází hlavně o víkendech po snídani, což představuje dobrou příležitost pro diskusi s pacientkou o dietních opatřeních, zejména vysokém příjmu sacharidů, přičemž dobrým pomocníkem může být deník se záznamy o stravování. „V úvahu připadá navýšení dávky bazálního inzulinu, který by mohl být aplikován dvakrát denně, indikace agonisty receptoru pro GLP‑1 nebo inhibitoru SGLT‑2, ovšem s přihlédnutím k riziku diabetické ketoacidózy, a taktéž režim bazál/bolus,“ naznačil možná terapeutická řešení prof. Fonseca.

Případ diabetika se značnou variabilitou glykémie

Ve třetí kazuistice představil 59letého muže, jenž se s diabetem 2. typu léčil již 10 let, a to režimem bazál/bolus. Měl poměrně dobrou průměrnou glykémii, 8 mmol/l, a HbA_1c 7,3 procenta, nicméně někdy se u něj objevovaly noční hypoglykemické epizody. Co se týká „in range“ parametrů, TIR činil 75 procent, čas strávený v hypoglykémii 3 procenta a v hyperglykémii 22 procent. „Potíž měl pacient opět ve velmi výrazné glykemické variabilitě v rámci jednoho dne i mezi jednotlivými dny, kdy docházelo k poklesu koncentrace glukózy zvláště mezi třetí a šestou hodinnou ranní, občas i odpoledne, a poté k jejímu nárůstu někdy po snídani, někdy po obědě a někdy po večeři. Tyto fluktuace jsou pro diabetiky 2. typu na bazál/bolus terapii typické,“ upozornil přednášející a dodal, že je zapotřebí identifikovat příčiny špatné postprandiální kontroly v některých dnech a variability glykémie – ať už jde o nevhodné stravovací návyky, nesprávné počítání sacharidů, nadměrnou korekci inzulinem, opožděné jídlo nebo stres. Pomoci by podle něj mohlo rozdělení dávky bazálního inzulinu, přidání agonisty receptoru pro GLP‑1 nebo inhibitoru SGLT‑2 a také zvážení snacku před spaním (bez obsahu rafinovaných sacharidů).

„Co nás tedy tyto případy z klinické praxe učí o diabetu 2. typu?“ položil řečnickou otázku prof. Fonseca a odpověděl: „Že se nepochybně jedná o značně heterogenní onemocnění. Že se u jednotlivých diabetiků velmi liší glykemické vzorce, které ovšem poskytují velmi dobrý pohled na průběh nemoci. Že dieta a stres mohou významně ovlivňovat vzorce koncentrací glukózy. A konečně že systém FreeStyle Libre může pomoci najít efektivní a personalizovanou strategii léčby. Můžeme snadno provádět třeba změny ve stravování či farmakoterapii našich nemocných, což umožní mnohem lepší kontrolu glykémie a v konečném důsledku i redukci rizika dlouhodobých komplikací diabetu.“ Ukazuje se navíc, že systém FreeStyle Libre lze s výhodou použít také u diabetiků neléčených inzulinem a že nemocní jsou s tímto glukózovým senzorem jednoznačně spokojenější oproti selfmonitoringu glukometrem (Wada et al., BMJ Open Diabetes Research & Care 2020).

Zdroj: MT