Gliptiny a jejich použití v primární péči

SOUHRN

Léková skupina gliptinů se již plně etablovala v klinické praxi. V České republice je běžně užíváno těchto pět látek – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin. K dispozici jsou i jejich fixní kombinace s metforminem. Hlavním přínosem gliptinů je zlepšení funkce a fyziologičtější reaktibilita alfa buněk a beta buněk pankreatu a úprava patologicky zvýšené sekrece glukagonu a snížené sekrece inzulinu. Při dlouhodobém podávání v monoterapii snižují gliptiny hodnotu glykovaného hemoglobinu až o 10 mmol/mol. Jednou z hlavních výhod těchto léků je příznivý bezpečnostní profil s rizikem vzniku hypoglykemií srovnatelným s placebem a s neutrálním vlivem na tělesnou hmotnost.

Klíčová slova: gliptiny · metformin · hypoglykemie · antidiabetika

SUMMARY

The gliptin drug group is already fully established in clinical practice. Five of these substances are commonly used in the Czech Republic – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin and alogliptin. There are also the fixed combinations with metformin. The main benefits of gliptins are improved function and more physiological reactivity of pancreatic alpha and beta cells and correction of pathologically increased glucagon secretion and decreased insulin secretion. With long‑term administration, they reduce glycated hemoglobin by up to 10 mmol/mol in monotherapy. One of the main benefits of these drugs is a favorable safety profile with a risk of hypoglycaemia comparable to placebo and a neutral effect on body weight.

Key words: gliptins · metformin · hypoglycaemia · antidiabetics

ÚVOD

Od 1. června 2020 došlo po mnohaletém úsilí Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP k uvolnění preskripce gliptinů (inhibitorů DPP‑4) pro všeobecné praktické lékaře (VPL). Jaký to bude mít dopad pro praxi a jaká je realita v praxích VPL? Uvolnění těchto přípravků pro praktické lékaře vyvolává spoustu otázek. Tento článek se pokusí odpovědět na ty nejdůležitější.

LÉČBA ZALOŽENÁ NA INKRETINECH

V letech 2008–2009 byl do léčebné praxe zaveden nový princip – ovlivnění inkretinového systému. Dvě nové skupiny – tzv. inkretinové enhancery (blokátory dipeptidylpeptidázy 4 [DPP‑4] neboli gliptiny) a inkretinová analoga – se rychle staly velmi úspěšnými antidiabetiky. Je přitom zajímavé, že určitou blokádu DPP‑4 vyvolávají i některé starší léky, např. metformin a některé statiny.

GLIPTINY

První zmínky o antidiabetickém efektu blokády dipeptidylpeptidázy 4 v literatuře pocházejí z roku 1998 a klinické studie s blokátory tohoto enzymu byly zahájeny na přelomu let 2004 a 2005. Za tři roky se pak tento princip stal v klinické praxi běžným.

Do klinického užívání se u nás dostalo pět látek – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin. Sitagliptin se v dávce 100 mg podává obvykle jednou denně. Vildagliptin v tabletách po 50 mg se podává 1× nebo 2× denně. Saxagliptin 5 mg se podává v jednodenní dávce, linagliptin v dávce 5 mg jednou denně, alogliptin 1× denně v dávce od 6,25 do 25 mg. Jde o vysoce selektivní inhibitory DPP‑4, které zvyšují endogenní hladinu inkretinů GLP‑1 (glucagon‑ like peptide 1, glukagonu podobný peptid 1) a GIP (glucose‑dependent insulinotropic polypeptide, inzulinotropní peptid závislý na glukóze). Stimulace Langerhansových ostrůvků nastává jen u diabetiků. U osob bez diabetu nezvyšují sekreci inzulinu a nesnižují glykemii, a nevyvolávají tedy hypoglykemie. Gliptiny také snižují (modulují) sekreci glukagonu a zvyšují tak také senzitivitu alfa buněk ke glukóze. Snižují proto nalačno i po jídle jaterní produkci glukózy. Hlavním efektem je ale především zlepšení funkce a fyziologičtější reaktibilita alfa buněk a beta buněk pankreatu a úprava patologicky zvýšené sekrece glukagonu a snížené sekrece inzulinu.

Více než 10 let je již používán i čtvrtý zástupce této lékové skupiny – linagliptin, který se nevylučuje renálně, může být proto podáván i u pacientů s renální insuficiencí i při dialýze v neredukovaných dávkách. Lze ho podávat i u pacientů s hepatopatií.

Ostatní gliptiny je nutno u pacientů s renální insuficiencí podávat v poloviční dávce či v menší, redukované dávce. Dávkování antidiabetik při renální insuficienci je uvedeno v tabulce 1.

Jak bylo uvedeno, tyto léky se využívají i ve fixní kombinaci s metforminem. V roce 2007 byly zveřejněny analýzy dat z klinických studií, které ukázaly častější elevaci hodnot jaterních enzymů (hodnoty ALT a AST zvýšeny více než 3× nad normu) u pacientů, kteří byli léčeni vildagliptinem v dávce 1× 100 mg denně, proto bylo dávkování upraveno na 2× 50 mg.

Gliptiny při dlouhodobém podávání snižují koncentraci glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) až o 10 mmol/mol v monoterapii. Pokud jde o kombinace s metforminem, bylo nejprve prokázáno, že léky jsou v účinku na HbA_1c prakticky ekvivalentní s metforminem. V dalších studiích bylo u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii prokázáno, že přidání např. linagliptinu, vildagliptinu či sitagliptinu vede dle Mezinárodní federace klinické chemie a laboratorní medicíny (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC) k poklesu hodnoty HbA_1c znovu o zhruba 1 %, což odpovídá 10 mmol/ mol během půlroční léčby. Překvapivým zjištěním bylo, že gastrointestinální vedlejší příznaky byly nejčastější u pacientů léčených samotným metforminem oproti pacientům léčeným kombinací.

Ve studiích SAVOR a EXAMINE byla prokázána kardiovaskulární bezpečnost saxagliptinu a alogliptinu. Výsledky dalších studií s ostatními gliptiny, např. se sitagliptinem ve studii TECOS (jedna z největších prospektivních KV studií, která srovnávala sitagliptin s placebem) ukázaly, že kardiovaskulární (KV) bezpečnostní profil sitagliptinu je srovnatelný s placebem, a současně studie TECOS potvrdila, že podávání sitagliptinu nezvyšuje KV riziko u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2T).

Linagliptin je navíc jako jediný z gliptinů porovnáván se sulfonylureou, a to v prospektivní KV studii s názvem CARMELINA; tato studie prokázala, že pacienti léčení linagliptinem měli pětkrát nižší výskyt hypoglykemií a nedošlo u nich ke zvýšení hmotnosti oproti pacientům, kteří užívali glimepirid.

Gliptiny je možno podávat v následujících kombinacích:

• s metforminem u pacientů nedostatečně kompenzovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii,
• s derivátem sulfonylurey, zejména u pacientů s nedostatečnou kompenzací při podávání maximální dávky derivátu sulfonylurey, u kterých je metformin nevhodný z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti,
• s thiazolidindionem u pacientů s nedostatečnou kompenzací, u kterých je vhodná léčba thiazolidindiony,
• v kombinaci s inzulinem,
• v kombinaci i s dalšími antidiabetiky (např. s inhibitory SGLT2, tzv. glifloziny) vyjma agonistů GLP‑1, neboť jsou ze stejné skupiny inkretinů.

Algoritmus léčby antidiabetiky u pacientů s DM2T uvádí tabulka 2.

GLIPTINY A JEJICH INTERAKCE

Mechanismem možných interakcí s gliptiny je rovněž zpomalené vyprazdňování žaludku po jejich podání. To je však při léčbě vildagliptinem menší, proto jsou jeho lékové interakce pravděpodobně zcela minimální. Saxagliptin má minimální lékové interakce zejména s inhibitory (např. diltiazem) či induktory (např. rifampicin) cytochromu P450. Tyto interakce mají zanedbatelný klinický význam.

Obecně perorální antidiabetika nemají naštěstí velké lékové interakce.

U této relativně nové skupiny léků (inhibitorů DPP‑4) jsou interakce překvapivě podrobně prozkoumány. Ve studiích se sitagliptinem bylo prokázáno, že neexistují interakce s metforminem, pioglitazonem, glibenklamidem, amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. Výzkum lékových interakcí prokázal pouze mírný účinek na farmakokinetiku digoxinu. Není však nutná úprava dávky, pouze je nutné tyto pacienty sledovat pomocí EKG křivky. Možná je interakce s cyklosporinem při podávání potentních inhibitorů CYP2A4 (např. ketokonazol či klaritromycin) u pacientů s vážnou renální insuficiencí. Zde jsou však zkušenosti s podáváním sitagliptinu nedostatečné a zatím se jeho podání nedoporučuje, resp. nedávno bylo prověřeno v nízké dávce.

Při předepisování léků snižujících koncentraci glukózy je třeba vzít v úvahu řadu faktorů (tab. 3).

INDIKACE GLIPTINŮ V PRAXI

Při indikaci gliptinů u pacientů s DM2T je nutno brát v úvahu následující důležité faktory:

• Způsob hrazení linagliptinu/sitagliptinu/ vildagliptinu/alogliptinu/saxagliptinu;
• Podmínky, za nichž lze léčbu těmito přípravky indikovat;
• Gliptiny lze podávat v kombinaci s metforminem a v kombinaci se sulfonylureou a metforminem u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol;
• Pro praxi: Po zahájení léčby gliptinem důsledně sledovat hodnoty HbA_1c každé tři měsíce do kompenzace a splnění cílových hodnot HbA_1c;
• Nedojde‑li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či k většímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, linagliptin/ sitagliptin/vildagliptin/alogliptin/ saxagliptin není dále hrazen;
• V kombinaci s inzulinem nejsou léčivé přípravky s obsahem linagliptinu/ sitagliptinu/vildagliptinu/alogliptinu/ saxagliptinu hrazeny.

VÝHODY GLIPTINŮ V PRAXI A JEJICH POUŽITÍ

• Riziko hypoglykemií srovnatelné s placebem;
• Pacient nepřibírá na hmotnosti;
• Užívá se jednou, maximálně dvakrát denně jedna tableta;
• V současnosti se jeví jako jedna z velmi vhodných skupin perorálních antidiabetik (PAD) do kombinace s metforminem pro ambulantní praxi;
• Vzhledem k tomu, že celá řada pacientů s DM2T je v ordinaci všeobecného praktického lékaře léčena kombinací MTF + DSFU (metformin + derivát sulfonylurey), uvádím v tabulce 4 zásady léčby hypoglykemických stavů.

Ohledně uvolnění preskripce lze zdůraznit několik témat.

Kolika procent pacientů z řad diabetiků léčených všeobecnými praktickými lékaři se bude tato preskripce zhruba týkat? Půjde přibližně o 5 % všech dispenzarizovaných a léčených pacientů s DM2T v praxích VPL. Numericky lze tento fakt traktovat následovně: dle našich dat léčí pacienty s DM2T více než 3 000 VPL z celkových 5 500 všeobecných praktických lékařů. Průměrná praxe dispenzarizuje kolem 75 pacientů s DM2T. Z toho vyplývá, že celkem 225 000 pacientů s DM2T mají nyní v dispenzáři všeobecní praktičtí lékaři. Celkem 5 % pacientů z tohoto celkového počtu bývá odesíláno k zahájení modernější terapie (gliptiny, glifloziny, glitazony či GLP‑1) ke specialistům. Jedná se tedy hrubým odhadem o 11 250 pacientů z celé České republiky z praxí VPL. Časové údaje a data Všeobecné zdravotní pojišťovny (VZP) i ostatních zdravotních pojišťoven, ale i Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) ukážou, jaké byly odhady a jak se lišily od reality.

O jaké další preskripční uvolnění v péči o tyto pacienty usilují praktičtí lékaři? Bylo by ideální, kdyby zkušení VPL s víceletou praxí zabývající se diabetem měli k dispozici všechna perorální antidiabetika, ale to je věcí dalších vyjednávání a kalkulací jak se SÚKL, tak se zdravotními pojišťovnami, ale i s ministerstvem zdravotnictví. Musím podotknout, že moderní terapie je opravdu drahá, a měly by být váženy všechny komorbidity pacienta, dále přínosy, ale i rizika moderní antidiabetické léčby. A tady se dostáváme tak trochu již na pole působnosti diabetologů, kteří jsou samozřejmě v tomto směru vědomostně mnohem dál a zkušenější než základna VPL.

Zde by měla být nastavena spolupráce VPL a diabetologa minimálně v rámci konzultační činnosti. Vše je věcí dohod, a to nejen bilaterálních, ale všech, které jsou výše uvedeny. Čas ukáže, jaké jsou potřeby pacientů s DM2T a zda systém zdravotní péče v ČR bude mít dostatek finančních prostředků na péči, která by tyto potřeby pokryla, protože i druhá strana mince je o tom, kdo to vše zaplatí.

ALGORITMUS ANTIDIABETIK

Co je bohužel tak trochu alarmující z hlediska nákladovosti jak pro pojišťovny, tak i pro celé české zdravotnictví, je doporučující algoritmus antidiabetik u pacientů s DM2T (tab. 2). Je přijat a je i doporučen jak Evropskou diabetologickou společností, tak i Americkou diabetologickou společností a Českou diabetologickou společností. V tomto algoritmu se podle nejnovějších doporučení nejnověji doporučuje přidat k metforminu rovnou přípravky SGLT2 či GLP‑1 do kombinace u pacientů s projevy aterosklerózy či se srdečním selháním s nebo ledvinovým postižením. S tím lze jistě souhlasit, bylo by však pokrytecké nepoložit si otázku, zda má na tuto terapii u všech pacientů s DM2T náš systém zdravotnictví dostatek finančních prostředků. Obávám se, že nikoli a že i za striktní dodržení těchto doporučení by byli lékaři sankcionováni dle smluvních ujednání se zdravotními pojišťovnami. Na obranu těchto zdravotních a finančních institucí je ovšem třeba podotknout, že ani ony nemají bezedné rozpočtové kapitoly pro jakýkoli lékařský obor. Tak nám nezbývá než uvážlivě indikovat moderní přípravky u našich pacientů a současně si hlídat i svoje náklady na léčbu.

LITERATURA

1. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al., TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published online ahead of print June 8, 2015]. N Engl J Med 2015:373:232–242. doi:10.1056/NEJMoa1501352.

2. Green JB, Bethel MA, Paul SK, et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J 2013;166:983–989e7. doi:10.1016/j.ahj.2013.09.003.

3. www.svl.cz/ Doporučené postupy/DM u starších osob, verze 2019.

4. www.svl.cz/ Doporučené postupy/DP DM, verze 2020.

5. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, et al. 2‑year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double‑blind, non‑inferiority trial. Lancet 2012;380:475–483.

6. Seck T, Nauck M, Sheng D, et al., Sitagliptin Study 024 Group. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2‑year study. Int J Clin Pract 2010;64:562–576.

7. Göke B, Hershon K, Kerr D, et al. Efficacy and Safety of Vildagliptin Monotherapy during 2‑Year Treatment of Drug‑naïve Patients with Type 2 Diabetes: Comparison with Metformin. Horm Metab Res 2008;40:892–895.

8. Karen I, Svačina Š a kol. Diabetes mellitus v primární péči II. Rozšířené vydání. Praha: Axonite, 2014.

Zdroj: MT