Glifloziny: univerzální lék pro pacienty s diabetem?

Polyurie, která je způsobena glykosurií, je typickým příznakem dekompenzace diabetu. Za normální glykémie je sice glukóza v glomerulech filtrována, ale v proximálním tubulu se kompletně resorbuje zpět. Jestliže se glykémie zvýší, koncentrace glukózy v ultrafiltrátu je také vyšší (glukóza se filtruje přes glomerulární membránu bez jakéhokoli omezení). Po překročení tzv. renálního prahu se dostává glukóza do moči, vzniká osmotická diuréza, jejímž důsledkem je polyurie.

V epiteliálních buňkách proximálního tubulu se nalézají dva typy sodíkoglukózových kotransporterů, které se označují zkratkou SGLT 1 a SGLT 2. Přenos glukózy přes membránu z lumen tubulu do nitra epiteliálních buněk probíhá ve spřažení s protisměrným transportem sodíku ve směru koncentračního gradientu. Glukóza je transportována proti koncentračnímu spádu z ultrafiltrátu zpět, sodík naopak ven z buňky do lumen tubulu. Na krevním pólu pak je glukóza odsunována z nitra buňky tzv. facilitovanou difuzí prostřednictvím glukózových transporterů GLUT 2. SGLT 1 se nacházejí v části proximálního tubulu vzdálenější od glomerulu, vyznačují se vysokou afinitou a relativně menší kapacitou pro přenos glukózy. SGLT 2 se nacházejí velmi pravděpodobně pouze v proximálním tubulu. Mají typicky nízkou afinitu ke glukóze a vysokou kapacitu pro její přenos.

Uspořádání umožňuje, že ultrafiltrát s vysokou koncentrací glukózy se dostává nejprve k transportnímu systému, který má vysokou kapacitu pro přenos a nepotřebuje mít velkou afinitu (SGLT 2). V této fázi se zpětně resorbuje až okolo 90 % přefiltrované glukózy, v dalším průběhu proximálního tubulu se nalézá systém (SGLT 1) s vysokou afinitou ke glukóze (ta je již z 90 % odčerpána, proto se její koncentrace snižuje), který za normální situace zabezpečí resorpci zbylé glukózy. Oba transportní systémy mají definovanou (individuálně) maximální kapacitu, po jejím vysycení se nestačí veškerá glukóza vstřebat a vyvine se glykosurie. Léky blokující SGLT 2 se nazývají glifloziny (inhibitory SGLT 2).

Mechanismus účinku.

V důsledku inhibice SGLT 2 se významná část glukózy přefiltrované v glomerulech ztrácí močí. Důsledkem je snížení glykémie a ztráta energie (ztráta 100 g glukózy denně se promítne do energetické bilance jako úbytek 400 kcal). Ztráta energie je následována úbytkem tělesné hmotnosti. Bezpečná je pouze selektivní inhibice SGLT 2 (SGLT 1 se vyskytuje i v jiných tkáních). První látkou, u níž byla prokázána inhibice SGLT, která však nebyla selektivní, byl florizin (odtud gli floziny). Místo v léčbě DM 2. typu. Není zatím zcela jasné, glifloziny jsou vyvíjeny primárně pro léčbu diabetu 2. typu, jistě je však bude možno užít jako doplněk terapie u pacientů s diabetem 1. typu (snížení postprandiální glykémie). Mechanismus účinku je natolik odlišný od jiných antidiabetik, že budou jistě indikovány v univerzální kombinaci.

Nežádoucí účinky.

Základní podmínkou pro bezpečnou terapii je dostatečně vysoká selektivita k SGLT 2. Naopak v experimentu bylo prokázáno, že inhibice SGLT snižuje riziko vzniku glomerulosklerózy. Tento nález je vysvětlován tím, že při snížení objemu vstřebané glukózy do nitra epitelií se v menší míře tvoří pozdní produkty glykace, buňka je méně zatěžována oxidačním stresem a snižuje se míra aktivace proteinkinázy C.

Pacienti s dekompenzovaným diabetem mají vyšší riziko vzniku uroinfekce. Za jednu z příčin se považovala právě glykosurie. Obavy ze zvýšeného rizika uroinfekce při léčbě inhibitory SGLT 2 nebyly zatím potvrzeny v klinických studiích. U žen byla zaznamenána vyšší incidence mykotických infekcí genitálu. V souvislosti se zvýšením diurézy jsou obvyklé mírné známky hemokoncentrace. Není jasná indikace u pacientů se závažněji, symptomaticky dekompenzovaným diabetem. U těchto nemocných je již významná glykosurie. Adaptivně je také zvýšená exprese GLUT 2 a zejména SGLT 2 v tubulárních epitelech. Efekt inhibitorů SGLT bude jistě velmi dobrý, ale současně prohloubí symptomy dekompenzovaného diabetu. Problematické může být také podání inhibitorů SGLT 2 u těch osob, u nichž je vyvinuta autonomní neuropatie. Tito pacienti mohou mít sklon k hypotenzi při zhoršené schopnosti regulace intravasálního objemu.

Limit klinického využití.

Z dosavadních klinických studií zatím žádné zásadní omezení nevyplývá.

Zástupci.

Ve vývoji a výzkumu je celá řada látek. Dvě (sergliflozin a remogliflozin) jsou v pokročilé fázi klinického zkoušení, dapagliflozin má nejblíže registraci, předpokládá se, že proběhne do konce roku 2011. Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT 2. Při terapii je běžným nálezem zvýšení objemu moči (do 400 m/24 hodin). U osob s diabetem snižuje dapagliflozin glykovaný hemoglobin o 0,70 až 0,78 % proti placebu po 12týdenní terapii. Jsou již publikovány výsledky kombinační terapie s ostatními perorálními antidiabetiky a také s inzulinem. Pokles tělesné hmotnosti činil ve studiích od 2,4 do 3,5 kg/12 týdnů terapie, přibližně dvojnásobek poklesu hmotnosti po placebu.

Klinické poznámky.

Inhibitory SGLT 2 jsou novou třídou antidiabetických léků, které se patrně brzy dostanou do běžného použití. Jejich mechanismus účinku je předurčuje k pozici kombinované léčby, a to nejen u pacientů s diabetem 2., ale i 1. typu. Výhodnými vlastnostmi jsou dobrá účinnost, zatím malý počet nežádoucích účinků, malé riziko hypoglykémie. Lze soudit, že to budou léky s dobrým účinkem i na postprandiální glykémii. Velmi pozitivní vlastností je vliv na energetickou bilanci. Zvýšené ztráty glukózy (desítky gramů denně) „vylepšují“ energetickou bilanci – nebylo prokázáno, že by měli nemocní tendenci dojídat tuto ztrátu energie, takže výsledkem je konstantní snížení tělesné hmotnosti o několik kilogramů během tří měsíců.

Soudím tedy, že glifloziny by mohly být dobrým pomocníkem, potencujícím účinek životosprávy a edukace; změny životního stylu byly, jsou a patrně ještě dlouho budou základem léčby diabetu 2. typu.

Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., Interní klinika FN v Motole a 2. LF UK

Zdroj: Medical Tribune