Glifloziny u srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) je výzvou moderní kardiologie. Zatímco u srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) došlo v posledních dekádách k významnému prohloubení klinické evidence a zavedení několika inovativních molekul do běžné praxe, pacientům s HFpEF bylo možné až donedávna nabídnout vedle léčby komorbidit a etiologických faktorů hlavně diuretika. To se nedávno změnilo s publikací klinické studie EMPEROR‑Preserved, ve které empagliflozin vykázal relativní redukci rizika událostí primárního sledovaného parametru o 21 procent bez ohledu na přítomnost diabetu. „Inhibitory SGLT‑2 neboli glifloziny byly původně schváleny jako antidiabetika, kromě toho snižují krevní tlak a tělesnou hmotnost. Podle recentní evidence je ale zřejmé, že kromě vlivu na snížení glykémie působí také kardioprotektivně a renoprotektivně. Některé z nich disponují také daty v indikaci srdečního selhání, jedinou molekulou, která má data z velké randomizované klinické studie jak v indikaci HFrEF, tak HFpEF, je empagliflozin,“ sdělil na webináři ČLK prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., z FN Olomouc. Akci podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Srdeční selhání postihuje v České republice asi 300 000 pacientů. Vzhledem ke společným rizikovým faktorům se asi ve 40 procentech případů jedná o diabetiky, častá je rovněž hypertenze, hyperlipidémie a další onemocnění. Zatímco prevalence vytrvale stoupá, vzhledem ke kvalitnější léčbě se celková mortalita nezvyšuje, naopak se snižuje počet hospitalizací. „Většina těchto exaktních dat se ale týká nemocných s HFrEF. Pro pacienty s HFpEF jsou data mnohem méně kvalitní, což souvisí také s mnohem složitější diagnostikou. Známo nicméně je, že se jedná o syndrom mnohočetné etiologie u často polymorbidních nemocných, v klinickém obraze dominuje dušnost, nevýkonnost a otoky. HFpEF provází vysoké riziko rehospitalizací s jen přechodným efektem léčby s tím, že dávku diuretické terapie je třeba často navyšovat se všemi dopady z toho vyplývajícími. Kromě diuretik, která jsou na rozdíl od pacientů s HFrEF indikována vždy, je namístě léčit komorbidity, jako je fibrilace síní (FS) a mechanismy vyvolávající akutní dekompenzace,“ popsal prof. Táborský a pokračoval: „Patofyziologie HFpEF je komplexní s diastolickou dysfunkcí levé komory a zvýšeným tlakem v levé síni, který se přenáší do plicní hypertenze, dysfunkce pravé komory a systémového objemového přetížení. Tyto změny vedou k poškození na buněčné úrovni, zánětu a kardiometabolickým abnormalitám. Dosud testované látky (candesartan, irbesartan, perindopril, spironolakton, sakubitril/valsartan a další) pravděpodobně nebyly účinné proto, že se jednalo o jednotlivé molekuly s poměrně úzkým efektem. Naopak glifloziny působí na kardiovaskulární systém velmi komplexně, včetně redukce tuhosti myofilament, která souvisí s diastolickou dysfunkcí,“ řekl a připomněl také nefarmakologické intervence v terapii HFpEF. „Příznivý efekt na prognózu má kalorická restrikce a pohybová aktivita, a to ideálně v kombinaci. Vliv na redukci hospitalizací pro srdeční selhání vykázal senzor CardioMEMs, dílčí úspěchy byly zaznamenány také s katetrizačně zavedeným interatriálním shuntem nebo adaptabilní servoventilací.“

Co doporučují guidelines

Prof. Táborský se zastavil u aktuálních doporučení ESC: „Doporučené postupy se jasně vyjadřují o koncentracích natriuretických peptidů. U chronického srdečního selhání je podle nich diagnostická cut‑off hodnota BNP 35 pg/ml, respektive NT‑proBNP 125 pg/ml, v případě, že je přítomna fibrilace síní, ale cut‑off stoupá u BNP na 105 pg/ml a NT‑proBNP na 365 pg/ml. V akutním nastavení je pro NT‑proBNP rozlišená cut‑off hodnota pro vyloučení (rule‑out) 300 pg/ml a pro potvrzení podle věku do 55 let 450 pg/ml, mezi 55 a 75 lety 900 pg/ml a nad 75 let 1 800 pg/ml. Jinak jsou ale guidelines zaměřeny opět hlavně na HFrEF a pro HFpEF jsou spíše skoupé – doporučují zaměřit se na screening, léčbu komorbidit a etiologických faktorů. Diuretika jsou doporučena u pacientů s kongescí ke zmírnění symptomů s třídou I C. V prevenci rozvoje onemocnění by měla být dobře kontrolována hypertenze, pacienti s kardiovaskulárním onemocněním nebo ve vysokém riziku by v rámci prevence měli užívat statiny a rizikoví diabetici by měli být léčeni glifloziny. Samozřejmostí je podpora zdravého životního stylu a s třídou IIa jsou doporučeny rovněž vakcíny proti chřipce a pneumokoku. Ačkoli v době publikace doporučení ESC (2020) už byly výsledky studie EMPEROR‑Preserved relativně čerstvě známy, v guidelines ještě zohledněny nejsou. Jsou přitom velmi přesvědčivé,“ sdělil.

Randomizované, placebem kontrolované studie III. fáze se zúčastnilo celkem 5 988 pacientů, v aktivní větvi dostávali 10 mg empagliflozinu jednou denně. Primární sledovaný parametr sledoval kompozit kardiovaskulární mortality a hospitalizace pro srdeční selhání. Zahrnuti byli dospělí nemocní s ejekční frakcí levé komory (EFLK) nad 40 %, a nejednalo se tak jen o pacienty s HFpEF, ale i s mírně sníženou EFLK (HFmrEF). Pro zařazení byla nutná elevovaná koncentrace NT‑proBNP stratifikovaná na základě přítomnosti FS, pacienti měli chronické srdeční selhání s příznaky třídy II–IV dle klasifikace NYHA a s přítomností strukturálních změn na srdci nebo hospitalizací v posledních 12 měsících. „Obě skupiny byly po randomizaci vyrovnané. Během mediánu sledovaného období 26,2 měsíce vykázal empagliflozin 21% relativní redukci rizika událostí primárního sledovaného parametru (13,8 vs. 17,1 %; HR = 0,79; 95% CI 0,69–0,90; p < 0,001), k zabránění jedné příhodě (NNT) bylo nutné léčit uspokojivých 31 nemocných. První a následující hospitalizace pro srdeční selhání byly v empagliflozinové větvi rovněž signifikantně méně časté (HR = 0,73). Tento efekt byl konzistentní bez ohledu na přítomnost diabetu a ve všech dalších sledovaných podskupinách rozdělených podle věku, pohlaví, rasy, přítomnosti FS, výchozí EFLK, klasifikace NYHA nebo funkce ledvin. Ačkoli byly nekomplikované genitální infekce a hypotenze hlášeny v empagliflozinové větvi častěji, vážné příhody jako diabetická ketoacidóza nebo hypoglykémie byly vzácné a v obou větvích srovnatelné. Vzhledem k tomu, že glifloziny redukují patologickou a ledviny poškozující hyperfiltraci, záhy po jejich nasazení renální funkce vyjádřená pomocí eGFR rychle mírně klesá, což je ale spojeno s jejich nefroprotektivním efektem. Z dlouhodobého hlediska se totiž křivky poklesu renálních funkcí po necelých dvou letech protínají a u pacientů léčených empagliflozinem klesají pomaleji než u těch, kteří dostali placebo. Nově potom vyšla post hoc analýza, která zkoumala vliv současného užívání empagliflozinu s antagonisty mineralokortikoidního receptoru. Ukázalo se, že benefit empagliflozinu nebyl těmito látkami nijak snížen.“

Profesor Táborský se zamyslel také nad tím, že efekt empagliflozinu na redukci událostí primárního sledovaného parametru je způsoben především redukcí prvních a v menší míře i následných hospitalizací pro srdeční selhání: „Léky výrazně prodlužující život se v kardiologii obecně objevují málo často a v indikaci HFpEF k dispozici spíše nejsou. To souvisí s tím, že se jedná často o starší, křehké, polymorbidní a komplikované pacienty. Přesto a právě proto je ale velmi podstatný jejich efekt na kvalitu života. Ačkoli se lékařům může redukce hospitalizací jevit jako měkký parametr, pro pacienty je to, jestli jsou v nemocnici několikrát ročně na řadu dní, zcela zásadní. Oddálení první hospitalizace je důležité také proto, že se jedná o zlomový okamžik trajektorie celé prognózy, po kterém často následuje celkové zhoršení kondice a řetězec rehospitalizací,“ dodal.

Aktualizace doporučených postupů ESC

Aktualizaci doporučených postupů ESC pro diagnostiku a management srdečního selhání z roku 2021 se věnoval prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Vzniku tohoto dokumentu předcházela Univerzální definice a klasifikace srdečního selhání, která zastřešovala unikátní spolupráci na globální úrovni. Ta ještě více v evropském prostoru akcentuje klasifikaci původně z USA. Již i u nekardiologů dobře etablované termíny srdeční selhání s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) a se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) levé komory jsou i zde doplněny přechodným intervalem s EFLK v rozsahu 41–49 %. Tito pacienti jsou ale nově označováni nikoli jako ‚mid range‘, ale jako ‚mildly reduced‘, což více odpovídá klinické situaci. Kromě toho je třeba nezapomínat na kategorii pacientů, jejichž ejekční frakce byla v minulosti reverzibilně snížená, podařilo se ji ale vylepšit do přechodných, nebo dokonce normálních hodnot (HFimpEF). Ačkoli je tento stav u nemocných s HFrEF velmi žádoucí a s příchodem nových léčebných modalit se bude objevovat stále častěji, evidence pro management pacientů s HFimpEF je velmi omezená.,“ komentoval prof. Linhart.

Srdeční selhání je syndrom, který může být způsoben širokou paletou etiologických faktorů. Stanovení diagnózy u HFrEF je relativně jednoduché, dostačují k němu typické klinické znaky a EFLK pod 40 %, podobně je postupováno u HFmrEF, pokud je EFLK skutečně jasně snížená. U HFpEF je ale situace složitější, protože samotná EFLK je v normálních hodnotách. Vedle typických příznaků tak musí být přítomna laboratorní elevace natriuretických peptidů, strukturální změny levé komory nebo známky diastolické dysfunkce. „U HFpEF dominuje diastolická dysfunkce s poruchami plnění levé komory a zvýšenými plnicími tlaky. Myokard je tuhý, fibrotický, hůře se relaxuje a snížená je srdeční compliance. Incidence HFpEF se se stárnutím populace obecně zvyšuje s tím, jak stoupá nejenom věk, ale i prevalence diabetu, zvýšeného krevního tlaku, srdeční amyloidózy senilního typu a dalších poruch. Dochází tak k situaci, kdy více než polovina nemocných hospitalizovaných pro srdeční selhání má normální EFLK. Tyto pacienty je třeba komplexně vyšetřit a léčit na základě dominantní etiologie. Myslet je třeba na možnost následků kardiotoxické léčby, přítomnost ischemické choroby srdeční (ICHS), dekompenzovaného diabetu, konstriktivní kardiomyopatie nebo třeba renálního selhání. Platí přitom, že stěna levé komory může, ale nemusí být ztluštělá,“ řekl a zamyslel se také nad častou souvislostí FS a HFpEF: „Obě tyto diagnózy jsou úzce propojeny a nemusí být přesně jasné, která z nich je příčina a která důsledek, kromě toho se překrývají rizikové faktory. Pacienti s HFpEF, kteří mají zároveň FS, jsou ale každopádně komplikovanější, symptomatičtější a mají vyšší natriuretické peptidy a nižší toleranci zátěže. Pravděpodobné také je, že minimálně část pacientů s HFpEF má primárně postiženou levou síň spíše než levou komoru. Na základě dysfunkce a dilatace levé síně dochází ke ztrátě síňového příspěvku k plnění levé komory a hemodynamickým důsledkům z toho vyplývajícím.“

Diagnostika HFpEF je složitá a symptomy jsou často nespecifické, srdeční selhání může být do jisté míry latentní a přijde se na ně až stanovením natriuretických peptidů. I ty ale mohou být v malém množství případů u pacientů s hemodynamicky potvrzeným onemocněním normální. Jedná se především o ty, kteří žijí výrazně sedentárním životním stylem a vzhledem k absenci zátěže se u nich biomarkery nemusejí dostatečně vyplavovat. Hlavní zobrazovací metodou je echokardiografie. Zjišťován je objem levé síně stanovený ze dvou na sebe kolmých rovin. Pokud je normální (do 34 ml/m2, respektive do 40 ml/m2 při FS), je diastolická dysfunkce málo pravděpodobná. Tento údaj lze využít i k dlouhodobému sledování nemocných s HFpEF. Kromě toho by měla být diastolická dysfunkce posouzena klasicky pomocí transmitrálního toku na základě poměru amplitudy vln E a e´ na septálním a laterálním okraji. „Nové guidelines zde snížily patologickou hodnotu z 13 na 9, čímž se výrazně zvýšila senzitivita za malé ztráty specificity. Zvýšené plnicí tlaky levé komory se pak posuzují na základě poměru amplitudy vln E a A. Pokud nemocný vykazuje znaky diastolické dysfunkce, má poměrně vysokou specificitu také stanovení vyšších gradientů trikuspidální regurgitace, a tedy plicní hypertenze. Senzitivita je ovšem v tomto případě nízká. Každopádně platí, že u osob s podezřením nebo potvrzenou HFpEF by měla být při každé echokardiografii zaznamenána nejen EFLK, ale i právě objem levé komory, její tloušťka a plnicí tlaky a další parametry. V případě diagnostických rozpaků lze provést zátěžovou echokardiografii a v nejistých případech až pravostrannou katetrizaci, v extrémních případech doplněnou katetrizačním zátěžovým testem,“ dodal prof. Linhart.

Uvažuje se o screeningu u diabetiků

O HFpEF z pohledu internisty hovořil prof. MUDr. Richard Češka, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „Jedná se o diagnózu, kterou provázejí četné hospitalizace a rehospitalizace, které jsou často doplněny dalším důvodem pro akutní dekompenzaci, jako je infekce, arytmie nebo jiné potíže. Celkem tak každoročně dojde k až statisícovým počtům hospitalizací, a jedná se tak o vůbec nejčastější příčinu, která pacienty do nemocnic přivádí. Vzhledem k tomu, že specializovaných kardiologických lůžek je u nás jen asi 1 400, velká část pacientů leží na běžných internách. Kromě toho jsou to pacienti dominantně starší, křehcí a polymorbidní. Péče o tyto nemocné je tak náročná a každá chronická léčba, která vede ke snížení počtu hospitalizací, je velmi vítána. Výhodou gliflozinů je jejich komplexní účinek s přesvědčivými daty v diabetologické, nefrologické i kardiologické indikaci. I přes rozšíření indikace gliflozinů jsou diabetologové mezi internisty v unikátní pozici. Do budoucna se v populaci diabetiků, u kterých je HFpEF obzvláště časté, uvažuje o screeningovém programu pomocí natriuretických peptidů. I při relativně nízké, ale už zvýšené koncentraci totiž nemocní profitují z intenzivní terapie včetně gliflozinů. Diabetologové, stejně jako praktičtí lékaři, mohou nově NT‑proBNP u svých pacientů hrazeně stanovovat,“ doplnil.