Glifloziny – součást moderní léčby diabetu

SOUHRN

Všechna antidiabetika snižují glykémii, ale mají odlišný mechanismus a rozsah účinku. V současné době je kladen důraz na komplexní účinek antidiabetik nejen na glykémii, ale i na tělesnou hmotnost, krevní tlak i na další projevy metabolického syndromu a na minimální riziko hypoglykémie. Tyto vlastnosti mají glifloziny (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin), jak se již potvrdilo v klinických studiích a i v praxi. Jsou to účinná a bezpečná léčiva využívaná v kombinaci se všemi ostatními antidiabetiky včetně inzulinu.

Klíčová slova: léčba diabetu 2. typu | glifloziny | tělesná hmotnost | krevní tlak | kombinace antidiabetik

SUMMARY

All antidiabetics lower glycemia but they exhibit various mechanisms and ranges of action. Currently, complex effect not only on glycemia but also on weight, blood pressure, and other manifestations of metabolic syndrome is being emphasized, along with the requirement of minimized risk of hypoglycemia. These properties can be found in gliflozins (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin), as shown in both clinical trials and clinical practice. These are effective and safe drugs, which are being used in combination with all other antidiabetics including insulin.

Key words: type 2 diabetes treatment | gliflozins | weight | blood pressure | combinations of antidiabetics

ÚVOD

Všechna antidiabetika, která jsou určena k léčbě diabetu 2. typu, snižují glykémii. Odlišují se ale svými vlastnostmi, mechanismem a rozsahem účinku i případnými nežádoucími účinky. Rozdílné je ovlivnění další progrese diabetu, a to jak složky inzulinové rezistence, tak i poruchy sekrece buněk β. Různá je účinnost vlastního antihyperglykemického účinku, tedy míra snížení glykémie nalačno i postprandiálně u pacientů v různých stadiích diabetu 2. typu. Při výběru vhodného antidiabetika je nutno zvážit také míru rizika možné hypoglykémie a vlivu na tělesnou hmotnost i na rizikové faktory kardiovaskulárního postižení. Samozřejmě bereme v úvahu také náklady na léčbu, charakter a četnost výskytu případných nežádoucích účinků.

Víme, že nejdražší položkou v léčbě pacienta s diabetem obecně je léčba diabetických komplikací. Imperativem současné léčby je proto zabránit jejich vzniku a rozvoji. Jde tedy o to, aby léčba byla maximálně účinná s co nejnižší mírou rizika výskytu nežádoucích účinků. A to tak, aby byla výsledkem optimální kompenzace diabetu nejen aktuální, ale po celou dobu trvání diabetu.

Strategii antidiabetické léčby pacienta s diabetem 2. typu je nutno přizpůsobovat vývoji onemocnění, tedy postupující progresi poškození sekrece inzulinu produkovaného buňkami β. Monnier již před časem ukázal – za pomoci kontinuálního měření – na metabolickém modelu glykémií u pacientů s různou dobou trvání diabetu 2. typu postupné zhoršování glykémií, pokud není adekvátně intenzifikována antidiabetická léčba.¹ Tento výsledek jasně podpořil oprávněnost nejen včasné léčby diabetu 2. typu, ale také nezbytnost její flexibilní intenzifikace. Novou moderní skupinou antidiabetik s komplexním účinkem jsou glifloziny.

ÚČINEK GLIFLOZINŮ

Glifloziny vstoupily na trh v loňském roce a velmi rychle získaly své místo v klinické praxi. Mechanismus účinku těchto antidiabetik je nezávislý na inzulinu. Podstatou účinku je inhibice zpětného vstřebávání glukózy z primární moči. Glifloziny potlačují účinek tubulárních transportérů pro glukózu a sodík (obr. 1).

Pro léčbu diabetu je důležitý především systém SGLT2 (sodium-glucose co-transporter 2, společný transportér pro sodík a glukózu typu 2), který je zodpovědný za reabsorpci více než 90 % glukózy z primární moči, určitý význam má i přenašeč označovaný jako SGLT1. Důsledkem inhibice SGLT2 je zvýšené vylučování glukózy do moči provázené kalorickou ztrátou a v případě inhibice SGLT1 i omezení absorpce glukózy z tenkého střeva.² Glykosurie vyvolaná inhibitory SGLT2 (glifloziny) je závislá na dávce léčiva, maximální ztráta glukózy močí představuje přibližně 40–80 g glukózy za den.³ Reziduální reabsorpci glukózy pak pravděpodobně zajišťuje zvýšená aktivita SGLT1.⁴ Jeden ze zástupců inhibitorů SGLT – canagliflozin – snižuje při denní dávce 300 mg reabsorpci glukózy z tenkého střeva.⁵

Důsledkem inhibice SGLT2 je zlepšení funkce buněk β a citlivosti na inzulin, přestože klesá sekrece inzulinu a nabídka glukózy tkáním a zvyšuje se endogenní tvorba glukózy. Snižuje se lačná i postprandiální glykémie. Při chronické léčbě glifloziny se posouvá utilizace substrátu – glukózy – ve prospěch lipidů.⁶

Thomas nedávno popsal u diabetiků 2. typu potenciální přímé i nepřímé účinky dapagliflozinu, prvního ze zástupců gliflozinů, na funkce ledvin.⁷ K přímým účinkům patří zlepšení glykémií, snížení inzulinémie, zlepšení inzulinové citlivosti, snížení tělesné hmotnosti, krevního tlaku a urikémie. Nepřímým účinkem by mohla být prevence renální hyperfiltrace, tubulární hypertrofie, snížení tubulární glukózové toxicity a snížení rizika vzniku nefrolitiázy. Zatím není zcela jasný vliv na renin-angiotensin- aldosteronový systém. Je však předpoklad, že glifloziny mohou snížit reziduální riziko rozvoje terminálního selhání ledvin, které přetrvává při léčbě inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory receptoru AT1 pro angiotensin II.⁸

KLINICKÉ ÚČINKY GLIFLOZINŮ

Glifloziny jsou antidiabetika, která mají komplexní účinek. Účinně snižují hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c), tělesnou hmotnost i krevní tlak, a to bez rizika vyvolání hypoglykémie. U antidiabetika je samozřejmě nejdůležitější jeho vliv na glykémii. Podle souhrnů údajů o přípravku (SPC) všech tří u nás používaných gliflozinů (dapagliflozinu, empagliflozinu, canagliflozinu) je pokles hodnot glykovaného hemoglobinu při léčbě každým z nich srovnatelný a v randomizovaných klinických studiích představoval ve srovnání s placebem snížení koncentrací HbA1c v průměru o 0,7–0,9 %. Při podávání vyšší dávky canagliflozinu (300 mg denně) se navíc projevil duální účinek sníženého postprandiálního vstřebávání glukózy i z tenkého střeva (0,94–1,03 %).^9–11

Výhodou léčby gliflozinem je i snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Účinek gliflozinů na krevní tlak je zřetelný. V tříměsíční klinické studii s více než tisícem diabetiků 2. typu s hypertenzí snížil dapagliflozin krevní tlak u pacientů léčených inhibitory ACE nebo sartany v průměru o 3,1 mm Hg a u pacientů léčených kombinací inhibitorů ACE nebo sartanů s dalším antihypertenzivem o 4,3 mm Hg.^9,12,13

Příznivé ovlivnění hodnot glykovaného hemoglobinu, tělesné hmotnosti i krevního tlaku navíc není pouze krátkodobé, a to je z hlediska délky léčby diabetu 2. typu jako doživotní progredující nemoci velmi důležité. Výsledky dlouhodobých randomizovaných klinických studií již potvrdily, že tyto účinky nejsou pouze přechodné, nýbrž dlouhodobě přetrvávají. Pacienti léčení kombinací metforminu s dapagliflozinem měli oproti diabetikům léčeným kombinací metforminu a sulfonylurey i po čtyřech letech sledování v průměru významně nižší hodnoty glykovaného hemoglobinu, nižší tělesnou hmotnost (o více než 4 kg) i nižší krevní tlak (o 3,67 mm Hg).¹⁴

V současnosti je u nových antidiabetik, tedy i u gliflozinů, sledován velmi pečlivě jejich vliv na kardiovaskulární systém, a to cíleně již od uvedení těchto léčiv do klinické praxe. Nyní probíhá rozsáhlá pětiletá prospektivní klinická studie s dapagliflozinem DECLARE – Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events, současně byla ukončena podobná tříletá studie s empagliflozinem s názvem EMPA -REG OUTCOME – (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients. Dne 20. srpna 2015 vyšla první tisková zpráva o výsledcích studie kardiovaskulární bezpečnosti léčby empagliflozinem v této studii.^14,15 Bylo oznámeno, že primární sledovaný ukazatel – snížení kardiovaskulárního rizika (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) – byl prokázán a byl superiorní, na rozdíl od ostatních publikovaných kardiovaskulárních studií s gliptiny a agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1). Předpokládá se, že jde o „class effect“ skupiny inhibitorů SGLT2. Zveřejnění kompletních výsledků jsme se dočkali na kongresu European Association for the Study of Diabetes (EASD) v září tohoto roku. V těchto studiích je používán jako základní lék metformin, který je dále kombinován s glifloziny. Nedávno byly zveřejněny dílčí výsledky z podobné dlouhodobé studie CANVAS – Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study – s canagliflozinem,16 které již po čtyřměsíční léčbě canagliflozinem potvrdily zlepšení glykémie, snížení tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku a významné zvýšení hodnot HDL cholesterolu.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČBY GLIFLOZINY

Případné nežádoucí účinky léčby glifloziny vyplývají z mechanismu jejich působení. Z praktického hlediska je před zahájením léčby glifloziny vhodné vyšetřit pacientovu moč a glomerulární filtraci. Obavy z důsledků možné deplece objemu tekutin se prakticky nepotvrzují. Je však třeba opatrnosti při současné diuretické léčbě, zejména kličkovými diuretiky. Glifloziny nejsou proto v současnosti doporučeny u starších pacientů. Častější nucení na močení pacienti většinou výrazněji nevnímají, hypotenze se v praxi vyskytne výjimečně. U hypertoniků je však třeba dbát – vzhledem k signifikantnímu účinku gliflozinů na snížení krevního tlaku – na případnou korekci léčby antihypertenzivy.

Zatím není doporučena kombinace dapagliflozinu s pioglitazonem. Původní opatrnost ohledně výskytu zanedbatelného počtu karcinomů močového měchýře v randomizovaných klinických studiích byla nyní již během doby klinického používání vyloučena u pioglitazonu, u dapagliflozinu se očekává podobný vývoj.

Nejčastějším obávaným nežádoucím účinkem léčby jsou urogenitální infekce. Jejich výskyt je uváděn v SPC dapagliflozinu, empagliflozinu i canagliflozinu na základě výsledků randomizovaných klinických studií (o něco vyšší výskyt urogenitálních infekcí je pozorován při podávání vyšších dávek empagliflozinu a canagliflozinu). V naprosté většině jde o mykotické infekce, zejména u žen. V klinické praxi se ukazuje, že frekvence jejich výskytu je velmi nízká. Jsou to mírné kvasinkové infekce (vulvovaginitida, balanitida), které u naprosté většiny pacientů nevyžadují přerušení léčby glifl oziny a reagují na samoléčbu (například clotrimazolem). U žen se většinou projeví v prvních čtyřech měsících, u mužů během prvního roku léčby.¹⁷

Tablety canagliflozinu obsahují laktózu, takže nejsou vhodné u pacientů se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy. Je doporučena opatrnost při kombinaci canagliflozinu s induktory enzymů UGT (uridine 5‘-diphospho- glucuronosyltransferase), například s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), rifampicinem, barbituráty, phenytoinem, carbamazepinem, ritonavirem a efavirenzem. Koncentraci canagliflozinu může zvýšit současná léčba digoxinem, dabigatranem nebo simvastatinem. Nelze vyloučit přítomnost BCRP (breast cancer resistance protein) na střevní úrovni a zvýšenou expozici léčivům transportovaným pomocí BCRP (např. rosuvastatinu).

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) upozornil v květnu letošního roku na případy ketoacidózy, které se vyskytly při léčbě glifloziny. Ve Spojených státech byl v období od března 2013 do června 2014, tedy v období již velké preskripce gliflozinů v klinické praxi, identifikován malý počet (dvacet) případů diabetické ketoacidózy, která se projevila průměrně do dvou týdnů od zahájení léčby a většinou byla provázena pouze mírně zvýšenou glykémií. Jen u několika pacientů byla odhalena příčina (současně probíhající závažné onemocnění, snížený příjem potravy, snížená dávka inzulinu). V důsledku těchto zjištění je doporučeno poučit pacienta o nutnosti dočasně přerušit léčbu glifloziny při předpokládaném sníženém příjmu sacharidů (např. v případě interkurentní infekce, operace).¹⁸

PRAKTICKÉ POUŽITÍ GLIFLOZINŮ

V aktualizovaných doporučených postupech pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu jsou glifloziny doporučeny do kombinace s metforminem jak v dvojkombinaci, tak i v trojkombinaci a je možno je kombinovat i s inzulinem. Mechanismus účinku umožňuje využití gliflozinů v kterékoli fázi onemocnění diabetem 2. typu současně v kombinaci s ostatními antidiabetiky. Výhodné je podávání gliflozinů zejména u skupin pacientů s obezitou, hypertenzí a kardiovaskulárními komplikacemi. V klinických studiích (a dnes již je to potvrzeno klinickými zkušenostmi v praxi) bylo při léčbě inzulinem v kombinaci s dapagliflozinem, empagliflozinem a canagliflozinem dosaženo stejné kompenzace diabetu bez vzestupu tělesné hmotnosti při podávání nižší dávky inzulinu.^19–23

Tablety gliflozinů se užívají ráno, dapagliflozin (Forxiga) v denní dávce 10 mg, empagliflozin (Jardiance) v denní dávce 10 mg, případně 25 mg, a canagliflozin (Invokana) se podává v dávce 100 mg, případně 300 mg denně. V Japonsku se používá i ipragliflozin a jsou vyvíjeny další glifloziny (například luseogliflozin, henagliflozin).

KOMBINACE GLIFLOZINŮ S DALŠÍMI ANTIDIABETIKY

Již nyní přichází na trh první fixní kombinace metforminu s dapagliflozinem v jedné tabletě v různých poměrech účinných látek (Xigduo) a očekává se fixní kombinace metforminu s canagliflozinem (Vokanamet) nebo s empagliflozinem (Synjardy). Nadějné jsou fixní kombinace gliflozinu a gliptinu (empagliflozin s linagliptinem, dapagliflozin se saxagliptinem) a fixní kombinace tří perorálních antidiabetik s různým mechanismem účinku v jedné tabletě (gliflozin, gliptin a metformin).²⁴ Kuhadiya dokumentoval pomocí kontinuálního měření glykémií dobrý účinek kombinace inzulinu s agonistou receptoru GLP-1 liraglutidem spolu s dapagliflozinem na glykémie i u diabetiků 1. typu.²⁵

Kombinace gliptinu s gliflozinem má nejen potenciál většího snížení glykémie, ale i příznivý vliv na rizikové faktory kardiovaskulárního a renálního postižení (snížení albuminurie, tělesné hmotnosti a systolického tlaku).²⁶ Výsledky roční randomizované klinické studie ukázaly významné snížení hodnot glykovaného hemoglobinu, hmotnosti i krevního tlaku u skupiny diabetiků 2. typu léčených kombinací empagliflozinu a linagliptinu ve srovnání se skupinou, která byla léčena empagliflozinem nebo linagliptinem.²⁷

ZÁVĚR

Glifloziny jsou antidiabetika s komplexním účinkem na glykémii, krevní tlak, tělesnou hmotnost a na lipidové spektrum a velmi pravděpodobně i na snížení kardiovaskulárního rizika. Jsou již úspěšně používány v klinické praxi a jsou hrazeny zdravotními pojišťovnami u diabetiků 2. typu, kteří mají při léčbě metforminem (u canagliflozinu v kombinaci s metforminem a inzulinem) hodnotu glykovaného hemoglobinu vyšší než 60 mmol/mol. Léčba je účinná a bezpečná a umožňuje kombinaci s dalšími skupinami antidiabetik včetně inzulinu. Nepochybně bude výhodné jejich včasné zařazení do kombinace s metforminem s možností využití fixních kombinací s dalšími antidiabetiky. Výhodná je i jejich kombinace s inzulinem. Případné projevy nečetných nežádoucích účinků jsou bohatě vyváženy prokázanými pří znivými vlastnostmi těchto léčiv (dapagliflozinu, empagliflozinu a canagliflozinu) a je namístě využívat jejich prospěšného léčebného účinku v kombinační léčbě diabetu 2. typu co nejdříve a co nejvíce.

Tato publikace byla podpořena firmou Janssen Cilag.

LITERATURA

1. Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care 2007; 30:263–269.

2. Wilding JP. The role of the kidneys in glucose homeostasis in type 2 diabetes: clinical implications and therapeutic significance through sodium glucose co-transporter 2 inhibitors. Metabolism 2014;63:1228–1237.

3. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, et al. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose-dependent glucosuria in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2009;85:520–526.

4. Rieg T, Masuda T, Gerasimova M, et al. Increase in SGLT1-mediated transport explains renal glucose reabsorption during genetic and pharmacological SGLT2 inhibition in euglycemia. Am J Physiol Renal Physiol 2014;306: F188–F193.

5. Polidori D, Sha S, Mudaliar S, et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo-controlled study. Diabetes Care 2013;36:254–261.

6. Feranninni E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014;124:499–508.

7. Thomas MC. Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes. Ther Adv Endocrinol Metab 2014;5:53–61

8. Heerspink HJ, de Zeeuw D. The kidney in type 2 diabetes therapy. Rev Diab Stud 2011;8:392–402.

9. SPC Forxiga.

10. SPC Jardiance.

11. SPC Invokana.

12. Weber M, Mansfield T, Alessi F, et al. Effects of dapagliflozin on blood pressure in diabetic patients with hypertension inadequately controlled by a renin angiotensin system blocker. Poster 2095 prezentovaný na kongresu AHA 2013, Dallas.

13. Weber M, Mansfield T, T’joen C, et al. Dapagliflozin for reduction of blood pressure in diabetic patients inadequately controlled with combination antihypertensive regimen. Poster 2097 prezentovaný na kongresu AHA 2013, Dallas.

14. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/ press_releases/2015/20_august_2015_diabetes.html

15. http://seekingalpha.com/news/2738206-large-scale-cvot- -shows-superiority-of-jardiance-in-reducing-cv-risk-in- -type-2-diabetics?source=email_rt_mc_title&uprof=45

16. Del Prato S, Nauck M, Durán-Garcia S, et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab 2015; 17:581–590.

17. Matthews D, Fulcher G, Perkovic V, et al. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium glucose co-transporter, added on to insulin therapy with or without oral agents in type 2 diabetes. Poster 764 prezentovaný na kongresu EASD 2012, Berlín.

18. Nyiryesi P, Sobel JD, Fung A, et al. Genital mycotic infections with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies. Curr Med Res Opin 2014;30:1109–1119.

19. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm

20. Wilding JP, Woo V, Soler NG et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:405–415.

21. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab 2014; 16:124–136.

22. Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, et al. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2015; Jun 4. doi:10.1111/dom.12503

23. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:403–411.

24. Mathieu C, Ranetti AE, Hansen L, et al. Triple Therapy with Dapagliflozin (DAPA) Add-on to Saxagliptin (SAXA) plus Metformin (MET): Characterization of the Open-Label SAXA+MET Lead-in Period of a Phase 3 Trial. Poster 133-LB prezentovaný na kongresu ADA 2015, Boston.

25. Kuhadiya ND, Mehta A, Ghanim H, et al. The Combination of Insulin, Liraglutide, and Dapagliflozin as Triple Therapy for Type 1 Diabetes. Poster 130-LB prezentovaný na kongresu ADA 2015, Boston.

26. http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics/. Accessed 31 October 2013. Published in Diabetes April 2015.

27. Lewin A, DeFronzo RA, Patel S, et al. Initial combination of empagliflozin and linagliptin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:394–402.

Zdroj: