Gepanty – nová naděje pro migreniky

Migréna je v populaci velmi častá a týká se dominantně žen v produktivním věku. Toto onemocnění je laickou i odbornou veřejností nezřídka bagatelizováno. Postiženým však může velmi výrazně komplikovat život a v těžkých případech je až invalidizovat. Nemocné potom trápí nejenom vlastní onemocnění, ale také to, že jim jejich okolí včetně ošetřujících lékařů nevěří. To je o to závažnější, že v současnosti již existuje účinná cílená terapie, která může pacienty doslova vracet do běžného života. „Vedle monoklonálních protilátek se na trhu nově objevila také skupina gepantů se zástupcem rimegepantem. Lék inhibuje patologickou vazodilataci mozkových cév, aniž by zároveň způsoboval aktivní vazokonstrikci. Používá se k managementu akutních atak i jako dlouhodobá profylaxe,“ uvedla na 36. českém a slovenském neurologickém sjezdu MUDr. Jolana Mračková, Ph.D., z LF UK a FN Plzeň. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Migréna je druhou nejčastější příčinou globálního zdravotního postižení v obecné populaci, u dospělých žen do 50 let věku zaujímá dokonce první místo. Kromě vlastních dopadů na zdraví má tak nezanedbatelný vliv také na celkovou produktivitu populace a její účinná léčba přímo i nepřímo šetří finanční prostředky. Typický migrenózní záchvat začíná prodromy s poruchou koncentrace a nálady, únavou a zvýšenou citlivostí, následují heterogenní aury s různými senzorickými poruchami a vlastní migrenózní fáze. Typická je bolest hlavy, fotofobie, fonofobie, nauzea a zvracení, závratě nebo rozmazané vidění. Tyto potíže trvají řádově hodiny nebo i několik dní a zakončuje je postdrom, kdy přetrvává únava a neschopnost koncentrace. Epizodická migréna znamená méně než 15 dní s bolestí hlavy měsíčně, pacienti s chronickou migrénou trpí na bolesti více než v polovině dnů. To má přitom zcela zásadní vliv na jejich běžné fungování, téměř polovina pociťuje kvůli svému onemocnění rezervy v partnerském životě a čtvrtinu migréna omezuje v zaměstnání. Dosavadní možnosti terapie byly přitom až donedávna suboptimální, záchranná medikace často bolesti zcela neodstínila a časté užívání vysokých dávek analgetik samo o sobě problém bolestí hlavy potencuje ve forme MOH (medication overuse headache). Běžně dostupná analgetika ze skupiny nesteroidních antiflogistik (NSAID) a dalších látek mohou mít nepříznivé kardiovaskulární účinky, podobně triptany způsobují povšechnou vazokonstrikci, a nejsou tak vhodné u osob s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Pacienti s migrénou jsou často zatíženi polypragmazií se všemi nežádoucími účinky z toho vyplývajícími.

Profylaktická léčba migrenózních záchvatů by podle MUDr. Mračkové měla být zahájena zejména u pacientů, u kterých tyto ataky i přes akutní léčbu výrazně narušují každodenní činnosti, na bolesti hlavy trpí dva nebo více dní v měsíci, akutní léčbu využívají nadměrně anebo ji naopak netolerují. „Léčba migrény by měla být za každých okolností výrazně individualizována a měla by respektovat životní styl a konkrétní nároky jednotlivých pacientů. Právě gepanty patří mezi léky, které mohou pomoci běžný režim obnovit. Jedná se o malé molekuly, které inhibují receptor pro CGRP (calcitonine gene‑related peptide) spadající do klíčové dráhy v patofyziologii migrény. CGRP je peptidový neurotransmiter, který signalizuje bolest a indukuje vazodilataci. Molekula se uvolňuje ze senzorických aferentních vláken trigeminu a jeho spinálního jádra. Plazmatické koncentrace CGRP se zvyšují během záchvatu a obecně jsou u osob trpících na migrény vyšší než v běžné populaci. Gepanty se selektivně váží na jeho receptor, čímž zabraňují patologické vazodilataci bez současné indukce vazokonstrikce, a léky tak nemají kardiovaskulární kontraindikace, kromě toho inhibují neurogenní zánět. Velkou předností gepantů je, že v souvislosti s nimi nebylo pozorováno žádné riziko rozvoje MOH. Rimegepant je perorální lyofilizát. Užívá se buď vcelku, nebo se nechá volně rozpustit v ústech, což je výhodné při nauzee a zvracení. Dávkování je jednoduché, při akutní atace s aurou nebo bez aury ho lze užít jednou za 24 hodin při rozvoji bolesti, profylakticky se užívá jednou za dva dny, je možné ho užívat v obou nastaveních. Efekt léčby je dlouhodobý s poločasem eliminace asi 11 hodin a dobrým efektem na vícedenní záchvaty. Vzhledem k výborné rozpustnosti je vhodné se tablety přímo nedotýkat rukama, ale vložit jí z obalu rovnou do úst. Rimegepant může předepisovat lékař jakékoli specializace, není ale hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. V individuálních případech tak je třeba žádat o úhradu na základě paragrafu 16, respektive si ho musí hradit pacient z vlastních zdrojů,“ popsala.

Bezpečnost a účinnost

Účinnost a bezpečnost rimegepantu byla prokázana ve studiích III. fáze 303 a 305, dlouhodobou bezpečnost ověřila studie II. fáze 201. Randomizované, placebem kontrolované studie 303 sledující akutní nastavení léčby rimegepantem se zúčastnilo celkem 1 466 dospělých s akutními atakami migrény, látka byla podávána jednorázově v dávce 75 mg maximálně jednou denně. Podávání rimegepantu vedlo k signifikantně lepší úlevě od nejvíce obtěžujících příznaků (most bothersome symptoms, MBS) po dvou hodinách a dvakrát více pacientů bylo po stejném čase zcela bez bolesti (21,2 vs. 10,9 %). Úleva od bolesti se týkala 60 procent pacientů a 40 procent již bylo po dvou hodinách schopno normálně fungovat. „Nástup účinku rimegepantu byl velmi rychlý a v průběhu dalších hodin se ještě prohloubil. Naprostá většina (85,8 %) pacientů na aktivní látce nemusela v průběhu 24 hodin od aplikace užít další záchrannou medikaci. Ještě důležitější ale je, že léčba byla také velmi bezpečná. Nežádoucí účinky se vyskytly u 13 procent probandů na rimegepantu a 11 procent na placebu, žádné závažné nežádoucí příhody nebyly zaznamenány,“ popsala MUDr. Mračková a pokračovala: „Do randomizované, placebem kontrolované studie 305, která hodnotila profylaktické podávání rimegepantu, bylo zařazeno celkem 695 subjektů, látku užívaly pravidelně obden. Rimegepant statisticky signifikantně snížil průměrný počet dní s bolestí v měsíci (MMD) o –4,3 vs. –3,5 dne (p = 0,0099). I zde byl bezpečnostní profil přijatelný, jen asi u jednoho procenta pacientů se rozvinula laboratorní elevace jaterních testů. To koneckonců potvrdila i dlouhodobá studie 201, ve které byl rimegepant podáván až po dobu jednoho roku, celkem 1 800 pacientů v ní obdrželo více než 112 000 dávek. Ani zde nebyly pozorovány žádné závažné bezpečnostní signály.“

Kazuistiky

Své sdělení ilustrovala MUDr. Mračková dvěma kazuistikami, každá popisovala jedno z možných nastavení léčby rimegepantem. První se týkala 68leté ženy, která se s migrénou potýkala již tři dekády a v péči Centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy byla přes dvacet let. Nemocná trpěla na typické migrenózní bolesti bez aury, zprvu málo frekventní, ale postupně s osmi až deseti dny v měsíci, ve kterých ji zcela vyřadily z běžného provozu. „Dosud vyzkoušela triptany, které jí způsobovaly MOH, valproát, bisoprolol nebo venlafaxin, léky ale buď nebyly dostatečně účinné, nebo je vůbec netolerovala. Skončila tak na topiramátu, který sice snášela, účinek byl ale také suboptimální. Vzhledem k polyvalentní alergii s anamnézou opakovaných život ohrožujících alergických reakcí po různých subkutánně podávaných lécích panovaly určité obavy ohledně nasazení biologické léčby. Koncem letošního července tak bylo zahájeno podávání rimegepantu profylakticky, tedy jedna tableta obden. Rimegepant měl okamžitě výborný efekt, nemocná, která byla dosud až třetinu času ochromena bolestí hlavy, zaznamenala do konce listopadu jen dvě migrenózní epizody, z toho jedna se objevila potom, co tabletu spolknutou vcelku v podstatě celou vyzvracela, a druhá byla zvládnuta do dvou hodin mimořádnou akutní dávkou léku. Ačkoli je tento efekt naprosto skvělý a pacientka si pochvalovala, že má najednou úplně nový život, pojišťovna bohužel lék hradí jen na výjimku na paragraf 16. O tu je navíc třeba žádat opakovaně každé tři měsíce,“ posteskla si.

Akutně se rozhodla přípravek užívat 46letá projektová manažerka, která na bolesti hlavy trpěla od dětství. Ty se jí zhoršily především po porodu před 15 lety, průměrně se objevují čtyřikrát měsíčně a záchvaty jsou obvykle vícedenní. Na topiramátu zaznamenala jen drobné zlepšení, ovšem za cenu váhového úbytku a silných parestezií prstů, venlafaxin mírně snížil MMD, bolesti se ale stále objevují. Akutně vyzkoušela také sumatriptan, který sice migrenózní epizody zkrátí, vzhledem k jejich vícedenní povaze se ale nakonec bolest většinou prolomí. „K záchvatům navíc dochází většinou přes den, což ji velmi omezuje v pracovní výkonnosti, provázeny jsou často fotofobií, fonofobií, někdy nevolností. Pacientka tak nebyla se stávající léčbou spokojena, zabírala jen přechodně a často si musela brát další záchrannou medikaci. Od května letošního roku tak začala užívat remigepant vždy při potřebě. Již dvě hodiny po užití ustoupí bolest natolik, že může volně pracovat, a čtyři hodiny od užití je zcela bez bolesti. Vzhledem k její anamnéze je ale klíčové, že remigepant udrží účinek dostatečně dlouhodobě a bolest se již během následujícího dne opět neobjeví,“ doplnila MUDr. Mračková.

První zkušenosti s remigepantem představil také MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D., rovněž z LF UK a FN Plzeň. Ten vzpomenul kazuistiku 43leté ženy, která rovněž zaznamenala občasné záchvaty migrény už v dětství, jejich frekvence a intenzita se ale výrazně zvýšila po druhém porodu v roce 2004. Do plzeňského centra byla přijata v roce 2019, vstupně měla dle migrenózního deníku 15–20 MMD. Kromě toho byla v invalidním důchodu pro úzkostně‑depresivní poruchu. Záchvaty byly typické, bolest začínala v polovině hlavy, propagovala se do čela a oka, pulsovala, pacientka zvracela a stěžovala si na fotofobii. Kromě toho i u ní bolesti trvaly i několik dní a záchranná léčba jí nepřinášela plnou úlevu. Uchylovala se proto zpravidla na pohotovost spádové nemocnice, kde dostávala infuzní léčbu. Profylakticky vyzkoušela cinarizin, topiramát i valproát s nedostatečným efektem. V roce 2019 začala užívat erenumab s velmi razantním snížením frekvence záchvatů na 2–3 MMD, přetrvávající záchvaty ale měly mimořádně silnou intenzitu a triptany zcela netolerovala pro nežádoucí účinky. „V srpnu letošního roku proto vyzkoušela rimegepant s výborným efektem, dosud si ho aplikovala osmkrát ve fázi středně silné nebo silné bolesti hlavy, fotofobie a nauzey. Příznaky jí zcela vymizejí během jedné až dvou hodin, nežádoucích účinků si nevšimla a upravila se jí také depresivní symptomatologie. Konečně tak nalezla vhodný lék ke zvládnutí akutních atak migrény a léčba rimegepantem v kombinaci s profylaktickou léčbou erenumabem zcela změnila kvalitu jejího života,“ pochvaloval si.

Další pacientkou, u které se podařilo migrénu zvládnout rimegepantem, je 54letá praktická lékařka. I u ní frekvence záchvatů v poslední době stoupala, nedávno dosáhla až 15–20 MMD. Bolest se často objeví v noci a nad ránem ji probudí, pacientka zvrací, trpí na fotofobii a je vyřazena z běžného života. Mezi provokační faktory patří červené víno, nadměrný spánek a v minulosti menses. „Zprvu užívala různá analgetika a triptany, postupně ale ztratily účinnost. Koncem roku 2022 proto byla zahájena centrová léčba galkanezumabem, na které se podařilo snížit záchvaty na 2–4 MMD. I ona navíc užívá od letošního roku akutně rimegepant, který jí sice zabírá o něco pomaleji, do tří hodin, nezatěžuje ji ale žádnými nežádoucími účinky a s léčbou je velmi spokojena. Rimegepant je tak také na základě uvedených kazuistik vhodnou alternativou při léčbě akutních záchvatů migrény zejména tam, kde ostatní léčba včetně triptanů již selhává, má význačné nežádoucí účinky nebo je kontraindikována,“ shrnul.