Genová terapie Parkinsonovy choroby
Testy publikované v předním lékařském časopisu Lancet a prestižním vědeckém periodiku Proceedings of the National Academy of Sciences neodhalily významnější rizika, jež by provázela podávání přípravku. Šlo o vůbec první publikované studie zaměřené na genovou terapii neurodegenerativních onemocnění a otevřely Duringovi a Kaplittovi cestu pro druhou fázi klinických testů zaměřenou na vlastní efekt léčby.
Základem NLX‑P101, jejž vyvinula Duringem a Kaplittem založená biotechnologická firma Neurologix, je virový vektor na bázi adeno‑asociovaného viru 2. Právě During a Kaplitt využili jako první adeno‑asociovaného viru (AAV) ke genové terapii. Nespornou výhodou těchto velmi malých DNA virů je skutečnost, že nevyvolávají u člověka žádné onemocnění, a také imunologická reakce na AAV je velmi slabá.
Pro potřeby genové terapie je AAV‑2 upraven metodami genového inženýrství tak, aby se nemohl replikovat a aby zároveň zajistil transkripci lidského genu GAD, který byl vnesen do jeho dědičné informace. Pro přípravu virového vektoru byly použity lidské geny GAD65 a GAD67. Viry s různými geny byly namíchány v poměru 1 : 1. Geny GAD65 a GAD67 kódují různé isotypy dekarboxylázy kyseliny glutamové a v mozku zajišťují expresi enzymu, který katalyzuje přeměnu kyseliny glutamové na kyselinu gama‑aminomáselnou (GABA).
GABA má na neurony neuromotorických center inhibiční efekt a snížení jejích koncentrací v důsledku poklesu produkce dopaminu neurony ze substantia nigra při Parkinsonově chorobě vede k nadměrné aktivaci neuronů a k typickým pohybovým problémům. V počátečních fázích lze pacientům od těchto potíží ulevit zvýšením koncentrací dopaminu. V pozdějším období rozvoje choroby už ale může další zvyšování koncentrací dopaminu vyvolat nežádoucí účinky.
Proto zvolili During a Kaplitt pro genovou terapii zvýšení koncentrací GABA zvýšením exprese genů GAD v subthalamických jádrech. Zvýšení koncentrací GABA dokáže i u pacientů v pokročilé fázi Parkinsonovy choroby posunout narušenou rovnováhu inhibičních a excitačních drah k normálu.
Druhá fáze zkoušek přípravku NLX‑P101 byla organizována v letech 2008 až 2010 jako dvojitě slepá studie. Celkem bylo vybráno 45 pacientů s Parkinsonovou chorobou, u nichž motorické skóre podle stupnice UPDRS přesáhlo 25. Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin. Jedna dostala injekci solného roztoku pod kůži v týle. Druhé skupině 22 pacientů byla injikována do obou subhypothalamických jader miliarda virových vektorů NLX‑P101. Obě subhypothalamická jádra se podařilo injikovat u 16 pacientů a ti byli zařazeni do studie. Stav obou skupin byl sledován po dobu šesti měsíců. První zlepšení se projevilo už měsíc po zákroku. U kontrolní skupiny se projevil placebo efekt. U 14 % pacientů došlo ke snížení skóre podle UPDRS o 12,7 procenta. U skupiny, která byla podrobena genové terapii pomocí NLX‑P101, byl efekt výraznější. U poloviny pacientů se skóre podle UPDRS snížilo o 23,1 procenta. Nežádoucí vedlejší účinky byly jen mírné a podařilo se je zvládnout. Nejčastější byly bolesti hlavy a nevolnost. Právě velmi mírné nežádoucí účinky jsou považovány za největší přínos nového přístupu k léčbě Parkinsonovy choroby.
During a Kaplitt jsou přesvědčeni, že vektory na bázi AAV‑2 bude možné použít i pro genovou terapii dalších neurodegenerativních onemocnění.
Zlepšení dosažené genovou terapií při experimentální léčbě Parkinsonovy choroby je nezávislými odborníky hodnoceno ve srovnání se stávajícími zavedenými způsoby léčby, např. hlubokou mozkovou stimulací, jako mírné. Většina považuje hodnocení po půl roce za poměrně brzké. Za mnohem důležitější považují výsledky podstatně delšího sledování. Ty naznačí budoucnost genové terapie Parkinsonovy choroby mnohem přesněji.
Prof. Ing. Jaroslav Petr, DrSc.
Zdroj: Medical Tribune