Genová terapie akutní lymfoblastické leukémie

Tým vedený Carlem H. Junem z University of Pennsylvania referuje na stránkách předního lékařského časopisu New England Journal of Medicine o dvou dětských pacientech, kteří byli léčeni na akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) genovou imunoterapií.

První z pacientek ve věku 7 let měla diagnostikovánu ALL dva roky před léčbou. Po první konvenční léčbě ALL u ní došlo sice k remisi, ale po 17 měsících nastal relaps. Po chemoterapii bylo dosaženo druhé remise, která trvala čtyři měsíce. V této fázi onemocnění nastal další relaps, při němž se ukázala ALL rezistentní na další chemoterapii včetně léčby klorafabinem, etoposidem a cyklofosfamidem.

Pro genovou imunoterapii byly použity mononukleární frakce buněk získaných z periferní krve před chemoterapií. Pomocí lentivirového vektoru byl do T‑lymfocytů vnesen gen pro chimérní antigenový receptor specifický proti CD19. Tento chimérní receptor obsahoval CD137 signální doménu. Takto modifikované buňky označované jako CTL019 byly podány pacientce infuzí společně s protilátkami proti CD3 a CD28. Bezprostředně po infuzi buněk neměla pacientka žádné potíže. Čtvrtý den u ní byla zaznamenána zvýšená teplota, která další den stoupla ke 42 °C. Pacientka byla umístěna na jednotku intenzivní péče s vážnými respiračními a kardiovaskulárními komplikacemi. Příčinou byl syndrom z uvolnění cytokinů, který se podařilo lékařům zvládnout.

Druhou pacientkou byla desetiletá dívka, u které došlo ke druhému relapsu ALL po transplantaci kmenových buněk pupečníkové krve nepříbuzného dárce. Onemocnění se nedařilo léčit ani při několika pokusech o cytotoxickou a biologickou terapii. Také u této pacientky byla pro genovou terapii použita mononukleární frakce buněk odebraných z její periferní krve. Dvě třetiny těchto buněk pocházely od dárce kmenových buněk pupečníkové krve. Týden po podání etoposidu a cyklofosfamidu, které mělo za cíl snížit počty lymfocytů, byly pacientce infuzí podány buňky CTL019. Také u této pacientky se projevil syndrom z uvolnění cytokinů, i když v podstatně mírnější formě. U pacientky byla rovněž zaznamenána reakce štěpu proti hostiteli. I když byly buňky pro genovou imunoterapii odebrány pacientce, všechny buňky CTL019 podané infuzí byly odvozeny od těch dárce kmenových buněk pupečníkové krve.

CTL019 buňky se v organismu obou pacientek zmnožily více než tisíckrát. Došlo k jejich integraci do kostní dřeně a chimérický receptor byl detekován v mozkomíšním moku ještě za 6 měsíců po infuzi CTL019 buněk. Jedenáct měsíců po genové imunoterapii setrvávala první pacientka v remisi. U druhé pacientky došlo po dvou měsících k relapsu vyvolanému buňkami, jež byly negativní na cílovou strukturu genové imunoterapie CD19.

Tým vedený Michelem Sadelainem z newyorského Sloan‑Kettering Cancer Center referuje v lékařském časopisu Science Translational Medicine o stejném typu genové imunoterapie u pěti dospělých pacientů s ALL. U jednoho z nich došlo ke kompletní remisi již za osm dní. Zbývající čtyři dosáhli kompletní remise do osmi týdnů po infuzi buněk CTL019. Jeden ze Sadelainových pacientů později zemřel na trombózu, jež nesouvisela s léčbou. Další pacient zemřel na relaps ALL. Výpadek v tvorbě B‑lymfocytů byl u pacientů nahrazen transplantací kostní dřeně vhodného dárce.

Tyto studie navázaly na testy buněk CTL019 při léčbě chronické lymfocytární leukémie u tří dospělých pacientů, o které referoval Juneův tým již v srpnu roku 2011. Jak June a jeho spolupracovníci uvedli v referátu na výroční konferenci American Society of Hematology konaném na sklonku roku 2012, dva z těchto pacientů zůstávají v remisi dva a půl roku po infuzi buněk CTL019. Z deseti pacientů, kteří se v době konání konference podrobili léčbě, jich pozitivně reagovalo sedm.

Carl June vyjádřil naději, že se jeho týmu do budoucna podaří zdokonalit tento typ personalizované buněčné terapie natolik, že dramaticky poklesne potřeba transplantace kostní dřeně nebo bude novým typem terapie zcela nahrazena. Transplantace kostní dřeně s sebou nese pro pacienta významná rizika a je ve srovnání s léčbou pomocí buněk CTL019 delší a náročnější na hospitalizaci.

„Je to samozřejmě běh na dlouhou trať,“ řekl Carl June. „Ale pokud je léčba takhle úspěšná i u pacientů ve velmi pokročilých stadiích onemocnění, pak bude velmi zajímavé ji otestovat v ranějších stadiích onemocnění. Snad bychom mohli dosáhnout stavu, kdy bude možné léčit leukémii i bez chemoterapie.“

CTL019 a další podobné systémy genové imunoterapie by mohly najít uplatnění i u dalších typů nádorových onemocnění. Jak ukazují případy dvou dětských pacientek, může se tato léčba prosadit i v případech, kdy nádory vzdorují konvenčním terapiím.

Zdroj: Medical Tribune