GASTROINTESTINÁLNÍ (KOLOREKTÁLNÍ) NÁDORY/GASTRONTESTINÁLNE (KOLOREKTÁLNE) NÁDORY

Kolorektální nádory/Kolorektálne nádory

CALGB/SWOG 80405: štúdia fázy III porovnávajúca liečebnú kombináciu irinotekan/5-FU/leukovorín (FOLFIRI), alebo oxaliplatina/5-FU/leukovorín (mFOLFOX6) s bevacizumabom (BV) alebo cetuximabom (CET) u pacientov s wild-type KRAS s neliečeným metastatickým adenokarcinómom hrubého čreva alebo konečníka (MCRC)

Alan P. Venook, Donna Niedzwiecki, Heinz-Josef Lenz, Federico Innocenti, Michelle R. Mahoney, Bert H. O‘Neil, James Edward Shaw, Blase N. Polite, Howard S. Hochster, James Norman Atkins, Richard M. Goldberg, Robert J. Mayer, Richard L. Schilsky, Monica M. Bertagnolli, Charles David Blanke, Cancer and Leukemia Group B (Alliance), SWOG, and ECOG

University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Duke University, Durham, NC; USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; Mayo Clinic, Rochester, MN; Simon Cancer Center, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN; Virginia Commonwealth University, Richmond, VA; Pritzker School of Medicine, The University of Chicago, Chicago, IL; Department of Medical Oncology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT; Southeast Cancer Control Consortium, CCOP, Goldsboro, NC; The Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, Columbus, OH; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; American Society of Clinical Oncology, Alexandria, VA; Brigham and Women‘s Hospital, Boston, MA; SWOG and Oregon Health & Science University, Portland, OR

Východiská: Irinotekan/5-FU/leukovorín (FOLFIRI) alebo oxaliplatina/ 5-FU/leukovorín (mFOLFOX6) v kombinácii s bevacizumabom (BV) alebo cetuximabom (CET) sú prvolíniovými liečebnými kombináciami metastatického adenokarcinómu hrubého čreva alebo konečníka (metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum, MCRC). Optimálna protilátka v liečebnej kombinácii nie je známa.

Metódy: Pacienti s wild-type KRAS (kodóny 12 a 13) MCRC a výkonnostným stavom 0–1 boli liečení kombináciou FOLFIRI alebo mFOLFOX6 (liečebná schéma bola voľbou lekára alebo pacienta v čase zaradenia do štúdie) a randomizovaní buď do skupiny s CET 400 mg/m2 × 1, potom 250 mg/m2 à týždeň, alebo BV 5 mg/kg à 2 týždne. Pôvodna štúdia zahŕňala neselektovaných pacientov s MCRC liečených FOLFIRI alebo mFOLFOX6 a randomizovaných na CET, BV, alebo CET plus BV. Po zaradení 1 420 pacientov bola uskutočnená zmena a doplnenie protokolu štúdie v tomto znení: môžu byť zaradení iba pacienti s wild-type KRAS nádormi (kodóny 12 a 13) a odstránená bola možnosť použitia kombinácie protilátok CET + BV. Liečba pokračovala až do progresie, smrti, neprijateľnej toxicity, kuratívnej operácie; povolená bola 4-týždňová liečebná prestávka. Následné liečebné línie neboli mandatórne. Cieľový nábor bol 1 142 pacientov. Primárnym cieľom bolo celkové prežitie (OS).

Výsledky: V období od novembra 2005 do marca 2012 bolo do štúdie zaradených 3 058 neselektovaných pacientov, randomizovaných bolo 2 334 pacientov s wild-type KRAS; konečný počet N = 1 137 (333 zaradených pred zmenou a doplnením a spĺňajúci kritériá zaradenia na základe retrospektívneho testovania stavu KRAS, 804 spĺňajúcich kritériá pre zaradenie po zmene a doplnení), medián sledovania (f/u) = 24 mesiacov; stredný vek – 59 rokov; 61 % mužov. Chemo/BV – 559; chemo/CET – 578. FOLFIRI = 26,6 %, mFOLFOX6 = 73,4 %. Analýza OS bola plánovaná v prípade 849 udalostí; hranica neprospešnosti účinnosti bola prekročená v čase 10. interim analýzy dňa 29. 1. 2014. OS – chemo/BV vs. chemo/CET = 29,04 (25,66–31,21) vs. 29,93 (27,56–31,21) mesiaca; HR 0,92 (0,78; 1,09) (p = 0,34). PFS (na základe hodnotenia výskumníka): chemo/BV vs. chemo/CET: 10,84 (9,86–11,4) vs. 10,45 (9,66–11,33) mesiaca. Celkove 94 pacientov bolo bez prítomnosti ochorenia po chirurgickej liečbe, medián f/u 40 mesiacov (rozmedzie 8,0–86,0). Výsledky boli porovnateľné s ohľadom na pohlavie. Toxicita a úmrtia počas štúdie boli podľa očakávania. Prebiehajúce analýzy: rozšírené RAS, FOLFOX vs. FOLFIRI, následné terapie, dlhodobo prežívajúci, korelácie.

Závery: Chemo/CET a chemo/BV sú ekvivalentné v hodnotení OS u pacientov s wild-type KRAS (kodóny 12 + 13) MCRC; oba režimy sú vhodné v 1. línii liečby. Celkovo OS 29 + mesiaca a 8 % dlhodobo prežívajúcich potvrdzujú pokrok v liečbe MCRC. Preferencie režimu FOLFOX sú limitáciou porovnania použitých režimov chemoterapie. Rozšírené RAS a ďalšie molekulárne a klinické analýzy budú môcť identifikovať podskupiny pacientov, ktorí majú väčší, alebo menší prínos zo špecifických liečebných kombinácií. Informácie o klinickej štúdii: NCT00265850.

Stratégia udržiavacej liečby fluórpyrimidínmi (FP) plus bevacizumabom (Bev), samotným Bev, alebo žiadnou udržiavacou liečbou po štandardnej liečbe FP, oxaliplatina (Ox) a Bev v rámci 1. línie liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC): non-inferioritná štúdia fázy III (AIO KRK 0207)

Dirk Arnold, Ullrich Graeven, Christian A. Lerchenmuller, Brigitta Killing, Reinhard Depenbusch, Claus-Christoph Steffens, Salah-Eddin Al-Batran, Thoralf Lange, Georg Dietrich, Jan Stoehlmacher, Andrea Tannapfel, Hans-Joachim Schmoll, Anke Reinacher-Schick, Susanna Hegewisch-Becker

Klinik für Tumorbiologie, Freiburg, Germany; Kliniken Maria Hilf, Mönchengladbach, Germany; Private Practice for Oncology, Muenster, Germany; Lahn-Dill-Kliniken, Wetzlar, Germany; Private Practice for Oncology, Gütersloh, Germany; MVZ Haematology and Oncology, Stade, Germany; Krankenhaus Nordwest, UCT University Cancer Center, Frankfurt, Germany; Asklepios Klinikum, Weissenfels, Germany; Krankenhaus Bietigheim, Bietigheim-Bissingen, Germany; Institut für Tumorgenetik – Kooperation für Tumordiagnostik, Bonn, Germany; Institute for Pathology, Ruhr-University, Bochum, Germany; University Hospital, Oncology and Hematology, Halle, Germany; St. Joseph Hospital, Ruhr University, Bochum, Germany; HOPE – Hämatologisch-Onkologische Praxis Eppendorf, Hamburg, Germany

Východiská: Optimálna stratégia udržiavacej liečby po liečbe kombináciou chemoterapie s Bev je stále kontroverzná. AIO KRK 0207 skúmala, či po 24-týždňovej štandardnej indukčnej liečbe s FP/Ox/Bev je prerušenie celej liečby, alebo pokračovanie v liečbe samotným Bev non-inferioritné k liečbe FP plus Bev.

Metódy: Zaradili sme pacientov s mCRC spĺňajúcich „štandardné“ kritériá pre zaradenie do štúdie. Po 24 týždňoch indukčnej liečby s FP/Ox/Bev boli pacienti bez progresie ochorenia randomizovaní na jedno z nasledujúcich liečebných ramien: A) štandardná udržiavacia liečba s FP plus Bev, B) samotný Bev, alebo C) žiadna liečba. Reindukcia iniciálnej liečby bola plánovaná v čase prvej progresie. Primárnym cieľom štúdie bol „čas do zlyhania liečebnej stratégie“ (time to failure of strategy, TFS), zahŕňajúci udržiavaciu liečbu plus reindukciu po prvej progresii. Veľkosť súboru bola vypočítaná (jedno-stranová hodnota α = 0,0125; sila 80 %) s cieľom zistiť non-inferioritu porovnania s ramenom FP plus Bev. Sekundárnymi cieľmi bol čas do prvej progresie (PFS1) a celkové prežívanie (OS).

Výsledky: Zaradili sme 840 pacientov, randomizovaných ich bolo 473. Medián sledovania bol 27 mesiacov. Po indukcii malo 60 % pacientov CR/PR, 40 % SD. Medián PFS1 v ramenách A, B a C bol 6,2, 4,6 a 3,6 mesiacov (p < 0,0001; A vs. C: HR 2,11; 95% CI 1,63–2,73; A vs. B: HR 1,28; 95% CI 0,99–1,65; B vs. C: HR 1,56; 95% CI 1,22–1,99). TFS bolo v prospech ramena A v porovnaní s ramenom C (HR 1,31; 95% CI 1,01–1,69; p = 0,038), ale bez rozdielu medzi ramenami A a B (HR 1,04; 95% CI 0,81–1,36; p = 0,74). Po prvej progresii však iba 24 % pacientov v ramene A a 47 % pacientov v oboch ramenách B a C dostalo reindukčnú liečbu. Po 200 dokumentovaných udalostiach je preliminárne OS 23,4 mesiacov od randomizácie, bez signifikanného rozdielu medzi liečebnými ramenami (p = 0,69).

Závery: Po 24 týždňoch indukčnej liečby, obe aktívne udržiavacie liečby s FP plus Bev alebo samotným Bev preukázali predĺženie TFS v porovnaní s ramenom bez udržiavacej liečby. Iba malá časť pacientov dostala plánovanú reindukčnú liečbu. Na základe v súčasnosti limitovanej dĺžky sledovania nie je pozorovaný vplyv žiadnej z udržiavacích liečebných stratégií na OS. Informácie o klinickej štúdii: NCT00973609.

Konečné výsledky podskupinových analýz štúdie fázy III CAIRO3: udržiavacia liečba kombináciou kapecitabín + bevacizumab vs. observácia po indukčnej liečbe chemoterapiou + bevacizumabom u metastatického kolorektálneho karcinómu (mCRC)

Miriam Koopman, Lieke Simkens, Anne Maria May, Linda Mol, Harm van Tinteren, Cornelis J. A. Punt

University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands; Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands; Integraal Kankercentrum Nederland, Nijmegen, Netherlands; Department of Statistics, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands

Východiská: Skúmali sme účinnosť udržiavacej liečby s kombináciou kapecitabín (kap) + bevacizumab (bev) vs. observácia u pacientov s mCRC, bez progresie na indukčnej liečbe s kap, oxaliplatinou a bev (CAPOX-B).

Metódy: Doteraz neliečení pacienti s mCRC so stabilizáciou alebo liečebnou odpoveďou po 6 cykloch liečby s CAPOX-B boli randomizovaní na observáciu (rameno A) alebo udržiavaciu liečbu s cap 625 mg/m2 2× denne kontinuálne + bev 7,5 mg/kg i.v. à 3 týždne (rameno B). Po prvej progresii (PFS1) boli pacienti v oboch ramenách plánovaní na liečbu s CAPOX-B do druhej progresie (PFS2, primárny cieľ). Sekundárnymi cieľmi bolo celkové prežitie (OS) a čas do druhej progresie (TTP2), ktoré bolo definované ako čas do progresie na akejkoľvek liečbe po PFS1 a kvalita života (QOL). Uskutočnili sme predplánované podskupinové analýzy.

Výsledky: Celkovo bolo randomizovaných 558 pacientov. Po PFS1 bolo liečbou CAPOX-B opäť liečených 61 % pacientov v ramene A a 47 % v ramene B. Signifikantný prínos bol pozorovaný pre udržiavaciu liečbu v PFS1, TTP2 a PFS2 s mediánom 8,5 mesiaca vs. 11,7 mesiaca (HR 0,67; p < 0‚0001). Mnohorozmerná analýza preukázala signifikantnú interakciu liečby a OS. Podskupinová analýza preukázala signifikantnú interakciu pre liečbu u pacientov so synchrónnymi metastázami s resekovaným primárnym nádorom (n = 180): medián OS 18,0 mesiaca (A) vs. 25,0 mesiaca (B) (p < 0,0001) a u pacientov s kompletnou/parciálnou odpoveďou na indukčnú liečbu pred randomizáciou (n = 366) s mediánom OS 18,8 mesiaca (A) a 24,1 mesiaca (B; p < 0,0001). QOL bola udržaná počas udržiavacej liečby a nebola klinicky inferiórna pri porovnaní s QOL v ramene s observáciou.

Závery: Konečné výsledky štúdie CAIRO3 ukazujú na prínos udržiavacej liečby kap + bev po prvej línii indukčnej liečby u pacientov s mCRC. Mnohorozmerná analýza preukázala signifikantnú interakciu medzi liečbou a OS. Súčasné nálezy, ktoré preukázali, že najväčší pozitívny vplyv má udržiavacia liečba na prežitie u pacientov so synchrónnym ochorením a resekovaným primárnym nádorom a u pacientov s PR/CR na indukčnú liečbu, je potrebné ďalej overiť.

Výsledky léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) randomizovaných k FOLFIRI plus cetuximab nebo bez cetuximabu ve studii CRYSTAL podle mutačního stavu RAS

Fortunato Ciardiello, Heinz-Josef Lenz, Claus-Henning Kohne, Volker Heinemann, Sabine Tejpar, Ivan Melezinek, Frank Beier, Christopher Stroh, Eric Van Cutsem

Medical Oncology, Second University of Naples, Naples, Italy; Division of Medical Oncology, University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; Onkologie Klinikum Oldenburg, Oldenburg, Germany; Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany; University of Leuven, KUL, Leuven, Belgium; Merck KGaA, Darmstadt, Germany; University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium

Východiska: Přidání cetuximabu k FOLFIRI v léčbě první linie pacientů s mCRC s wild-type (wt) kodonů 12/13 (dále exonu 2) KRAS vedlo k významnému prodloužení přežití bez progrese (PFS), celkového přežití a zvýšení četnosti odpovědí. U pacientů s nádory s mutací exonu 2 KRAS nebyl pozorován žádný přínos cetuximabu.

Metody: U dostupných pacientů s nádory wt KRAS (exon 2) ze studie CRYSTAL byl proveden screening 26 mutací (nové RAS) ve 4 dalších kodonech genu KRAS (exony 3 a 4) a 6 kodonech genu NRAS (exony 2, 3 a 4), při kterém byla použita technika BEAMing (pro analýzu byl zvolen hraniční bod 5% senzitivity). Výsledky léčby byly hodnoceny podle mutačního stavu RAS (exon 2 u KRAS + nové RAS). Výsledky: Mutační stav bylo možno hodnotit u 430/666 (65 %) pacientů s nádory s wt KRAS (exon 2). Nové mutace RAS byly detekovány u 63/430 (15 %) pacientů. U pacientů s nádory s wt RAS vedlo přidání cetuximabu k FOLFIRI k významnému prodloužení, resp. zlepšení všech výsledných ukazatelů (tab.). U pacientů s nádory s novými mutacemi RAS nebyl v obou léčebných skupinách pozorován žádný zřejmý rozdíl v dosažené účinnosti. Ani u pacientů s nádory s jakoukoli mutací RAS (KRAS exon 2 + nové RAS) nebyl pozorován žádný přínos přidání cetuximabu k FOLFIRI.

Závěry: V léčbě mCRC první linie pacientů s nádory s wt RAS vedlo přidání cetuximabu k FOLFIRI k výraznému přínosu; nebyl zjištěn žádný přínos u pacientů s nádory s mutacemi RAS. Toto zjištění by mohlo dále zlepšit individualizaci léčby cetuximabem s cílem maximalizovat dosažený přínos. Informace o klinické studii: NCT00154102.

Podskupinové analýzy u RAS mutovaných, BRAF mutovaných a všetko wild-type mCRC pacientov liečených kombináciou FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev), alebo FOLFIRI plus bev v štúdii TRIBE

Fotios Loupakis, Chiara Cremolini, Sara Lonardi, Gianluca Tomasello, Monica Ronzoni, Alberto Zaniboni, Giuseppe Tonini, Chiara Valsuani, Silvana Chiara, Corrado Boni, Lorenzo Marcucci, Francesca Negri, Carlo Barone, Stefano Vitello, Mauro D‘Amico, Cristina Granetto, Gabriella Fontanini, Daniela Tomcikova, Luca Boni, Alfredo Falcone

U.O. Oncologia Medica 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa, Italy; U.O. Oncologia Medica 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Istituto Toscano Tumori, Pisa, Italy; Medical Oncology 1, Istituto Oncologico Veneto IOV – IRCCS, Padova, Italy; Istituti Ospitalieri di Cremona, Cremona, Italy; Dipartimento di Oncologia Medica, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italy; Department of Medical Oncology, Casa di Cura Poliambulanza, Brescia, Italy; Department of Medical Oncology, Campus Bio-Medico University of Rome, Rome, Italy; U.O. Oncologia Medica, Ospedale Versilia, Viareggio, Italy; Medical Oncology Unit, National Cancer Institute, Genoa, Italy; “S. Maria Nuova” Hospital, Reggio Emilia, Italy; Division of Medical Oncology, USL 5 Pontedera, Pontedera, Italy; Medical Oncology Unit, University Hospital of Parma, Parma, Italy; Catholic University, Rome, Italy; U.O. Oncologia, Ospedale Sant‘Elia, Caltanissetta, Italy; E. O. Ospedali Galliera, Genoa, Italy; U.O. Oncologia Medica, Azienda Sanitaria Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo, Italy; Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa, Italy; Istituto Toscano Tumori, Florence, Italy; Clinical Trial Coordinating Center, AOU Careggi, Istituto Toscano Tumori (ITT), Firenze, Italy

Východiská: Štúdia fázy III preukázala, že prvá línia liečby FOLFOXIRI plus bev predlžuje PFS podľa RECIST a v adjustovaných analýzach aj OS v porovnaní s FOLFIRI plus bev. Prognostický a/alebo prediktívny vplyv na liečbu anti-EGFR v prípade mutácií RAS a BRAF je dobre známy. Túto post-hoc analýzu štúdie TRIBE sme uskutočnili s cieľom popísať prediktívny a prognostický vplyv každej z molekulárnych kategórií.

Metódy: Mutačné analýzy boli centralizované v Koordinačnom centre. Mutácie v kodónoch 12, 13 a 61 u KRAS a NRAS a kodónu 600 u BRAF boli analyzované pomocou pyrosekvenovania nádorovej DNA, ktorá bola získaná z primárneho nádoru alebo z metastáz. Pacienti, ktorí nemali prítomné mutácie v RAS, alebo BRAF, boli označení ako „všetko wild-type“.

Výsledky: Molekulárne výsledky sú k dispozícii u 375 z 508 randomizovaných pacientov (73,8 %). Mutácie (mt) v KRAS boli zistené v 198 (52,8 %), NRAS v 20 (5,3 %) a BRAF v 28 (7,5 %) prípadoch. Wild-type mali pacienti v 129 (34,4 %) prípadoch. Prediktívne analýzy: viď tab. Nebola pozorovaná žiadna signifikantná interakcia medzi RAS alebo BRAF stavom a liečebným účinkom v PFS a OS. Všetko wild-type pacienti iniciálne liečení s FOLFOXIRI plus bev dosiahli medián PFS 13,3 a OS 41,7 mesiaca. Prognostické analýzy: v porovnaní so všetko wild-type pacienti s BRAF mut mali signifikantne kratšie PFS (HR 2,29 [1,49–3,52], p = 0,0002) a OS (HR 3,31 [2,03–5,39]; p < 0,0001), zatiaľčo u RAS mut nebol zistený žiaden rozdiel v PFS (HR 1,15 [0,91–1,45]; p = 0,256), ale OS bolo signifikantne kratšie (HR 1,48 [1,09–2,00]; p = 0,012).

Závery: Prospech z FOLFOXIRI plus bev bol nezávislý od RAS a BRAF mutačného stavu, s pozorovaným trendom k väčšiemu prospechu u BRAF mut, pričom hodnotenie bolo limitované malým počtom pacientov v tejto podskupine. Všetko wild-type pacienti liečení FOLFOXIRI plus bev dosiahli pozoruhodné výsledky PFS a OS. Nezávisle od podanej liečby mali pacienti s RAS alebo BRAFmut kratšie dlhodobé prežitie. Informácie o klinickej štúdii: NCT00719797.

Korelácia PI3KCA a rozšíreného mutačného génového stavu RAS s výsledkami z klinickej štúdie fázy III AGITG MAX so samotným kapecitabínom, alebo v kombinácii s bevacizumabom (B) s mitomycínom C (M) alebo bez neho u pokročilého kolorektálneho karcinómu (CRC)

Timothy Jay Price, Maressa Bruhn, Chee Lee, Jenny Hardingham, Amanda Rose Townsend, Kristy Mann, John Simes, Andrew James Weickhardt, Joe Wrin, Kate Wilson, Val Gebski, Bridget Anne Robinson, Guy A. Van Hazel, David Cunningham, Niall C. Tebbutt

The Queen Elizabeth Hospital and University of Adelaide, Woodville, Australia; The Bazil Hetzel Institute, Woodville, Australia; NHMRC Clinical Trials Centre, Sydney, Australia; The Basil Hetzel Institute, Adelaide, Australia; The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, Australia; National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, Sydney, Australia; Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; Christchurch Hospital, Christchurch, New Zealand; School of Medicine and Pharmacology, The University of Western Australia, Perth, Australia; Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom; Austin Health, Melbourne, Australia

Východiská: Mutácie postihujúce gény RAS sú v súčasnosti známe prediktívne márkery neúčinnosti protilátok proti receptoru epidermálneho rastového faktoru (EGFR) u pokročilého kolorektálneho karcinómu (advanced colorectal cancer, CRC). PI3KCA (a BRAF) môžu mať taktiež prediktívnu úlohu. Predchádzajúca analýza, ktorá bola obmedzená iba na exón 2 KRAS, nepreukázala žiadnu prediktívnu úlohu mutačného stavu pre liečbu s bevacizumabom. Súčasná analýza zisťovala prognostický a prediktívny vplyv rozšíreného mutačného stavu génov RAS a PI3KCA u pacientov dostávajúcich C +/- B +/- M v randomizovanej štúdii fázy III AGITG MAX.

Metódy: DNA bola získaná z archívovaných nádorových tkanív fixovaných vo formalíne a zaliatých do parafínu. Mutačný stav bol zistený pomocou pyrosekvenovania a potvrdený pomocou Sangerovho sekvenovania (v prípade nejasných nálezov RAS). Mutačný stav (wild-type vs. mutovaný typ/MT) bol korelovaný s parametrami účinnosti (RR, PFS a OS). Prediktívne analýzy boli uskutočnené s použitím testu pre interakciu a zahŕňali C vs. CB + CBM.

Výsledky: Demografické charakteristiky pacientov a klinické výsledky boli porovnateľné medzi tkanivovou pacientskou populáciou (n = 281/60 %) a populáciou podľa liečebného zámeru (intent-to-treat, ITT) (n = 471). MT v KRAS exónoch 2, 3, 4 a NRAS 2, 3 a 4 bol nasledovný: 32,4 %, 4,3 %, 3,9 % a 1,4 %, 0,7 % a 0. U piatich pacientov sa vyskytoval viac ako jeden RAS MT (štyria s KRAS exón 2 a 4, jeden s KRAS exón 2 a 3). Celková proporcia akéhokoľvek RAS MT bola 40,9 %. Stupeň PI3K MT bol 7,5 % exón 9 a 3,6 % exón 20. Žiadna z mutácií v RAS (wild-type vs. mutovaný typ) nemala prognostický vplyv na PFS, HR 0,92 (0,72–1,17), alebo OS HR 0,97(0,73–1,27). Použitím porovnania C vs. CB + CBM, nebol RAS génový mutačný stav prediktívny pre účinnosť B na PFS, HR 0,56 (0,37–0,84) u RAS MT a HR 0,69 (0,49–0,97) u wild-type RAS, p pre interakciu 0,51. RR s RAS mut bolo vyššie bez B (C 50 % vs. CB/CBM 37,3 %), ale RR bolo zlepšené s B v skupine wild-type (C 27,3% vs. CB/CBM 42,3%), p pre interakciu 0,01. PI3KCA mutácia nebola pre bevacizumab ani prediktívna, ani prognostická.

Závery: Celkovo 12,6 % pacientov v štúdii AGITG MAX, ktorí mali wild-type KRAS v exóne 3, mali ďalšie RAS mutácie. Žiadna RAS génová mutácia ani PI3KCA mutačný stav neboli prognostické pre PFS alebo OS, alebo prediktívne pre liečebné výsledky s bevacizumabom u pacientov s pokročilým CRC. Informácie o klinickej štúdii: NCT00294359.

Zdroj: Journal of clinical oncology