GASTROINTESTINÁLNÍ (KOLOREKTÁLNÍ) KARCINOMY/GASTRONTESTINÁLNE (KOLOREKTÁLNE) KARCINÓMY

Kolorektální karcinomy/Kolorektálne karcinómy

Samotný bevacizumab nebo bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v udržovací terapii po indukční chemoterapii plus bevacizumab první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC): výsledky hodnocení účinnosti a bezpečnosti mezinárodní studie fáze III GERCOR DREAM

Christophe Tournigand, Benoit Samson, Werner Scheithauer, Gérard Lledo, Frédéric Viret, Thierry Andre, Jean François Ramée, Nicole Tubiana-Mathieu, Jérôme Dauba, Olivier Dupuis, Yves Rinaldi, May Mabro, Nathalie Aucoin, Ahmed Khalil, Jean Latreille, Christophe Louvet, David Brusquant, Franck Bonnetain, Benoist Chibaudel, Aimery De Gramont, GERCOR

Hôpital Saint-Antoine, Paris, France; Hopital Charles-LeMoyne, Quebec, QC, Canada; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Hôpital Privé Jean Mermoz, Lyon, France; Institut Paoli Calmettes, Marseille, France; Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France; Centre Catherine de Sienne, Nantes, France; CHU de Limoges, Limoges, France; Centre Hospitalier Layné, Mont de Marsan, France; Clinique Victor Hugo, Le Mans, France; Hôpital Ambroise Paré, Marseille, France; Hôpital Foch, Suresnes, France; Cite De La Sante De Laval, Laval, QC, Canada; Hôpital Tenon, Paris, France; CICM/Charles LeMoyne Hospital, Longueuil, QC, Canada; Institut Mutualiste Montsouris, Paris, France; GERCOR, Paris, France; Centre Georges François Leclerc, Dijon, France; Hospital Saint Antoine, Paris, France

Východiska: U metastatického kolorektálního karcinomu (meta static colorectal cancer, mCRC) byla prokázána klinická účinnost terapie cílené proti VEGF nebo EGFR v kombinaci s chemoterapií (CT), není však možno připojit monoklonální protilátky. Studie DREAM porovnává udržovací terapii (maintenance therapy, MT) bevacizumabem +/− inhibitor tyrosinkinázy EGFR erlotinib (E) po indukční terapii (IT) první linie založené na bevacizumabu u pacientů s mCRC.

Metody: Za vhodné byli považováni pacienti s dosud neléčeným a neresekovatelným mCRC. Po IT založené na bevacizumabu v režimu FOLFOX nebo XELOX nebo FOLFIRI byli pacienti s progresí onemocnění randomizováni k MT samotným bevacizumabem (bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg jednou za 3 týdny; rameno A), nebo k bevacizumabu + E (B 7,5 mg/kg jednou za 3 týdny, E 150 mg/den kontinuálně; rameno B). Pacienti byli léčeni do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS při MT.

Výsledky: Do studie bylo od ledna 2007 do listopadu 2011 ve 3 zemích (Francie, Kanada, Rakousko) zařazeno 700 pacientů. Celkem 446 (63,7 %) pacientů bylo randomizováno k MT (rameno A, N = 224; rameno B, N = 222). U 446 randomizovaných pacientů byl režim IT FOLFOX-bevacizumab u 265 pacientů (59,4 %), XELOX- bevacizumab u 135 pacientů (30,3 %) a FOLFIRI- bevacizumab u 46 pacientů (10,3 %). Vstupní charakteristiky randomizovaných pacientů byly (rameno A/B): PS dle ECOG 0, 60 % v obou ramenech; normální koncentrace LDH 47 %/49 %; normální koncentrace alkalické fosfatázy 48 %/50 %; synchronní metastáza 83 %/82 %. Medián počtu cyklů MT byl 6 v obou ramenech. Při mediánu sledování 31,0 měsíce bylo pozorováno 327 příhod z hlediska PFS. Mediány PFS při MT byly 4,6 měsíce v rameni A vs. 5,8 měsíce v rameni B (HR 0,73 [95% CI 0,59−0,91]; p = 0,005). Medián PFS od zařazení byl 9,2 měsíce vs. 10,2 měsíce. V průběhu MT byly hlavní rozdíly v toxicitě pro rameno A vs. rameno B průjem 3.−4. stupně (< 1 % vs. 9 %) a kožní toxicita 3. stupně (0 % vs. 19 %). Pozorované vážné nežádoucí příhody od randomizace související s B nebo E: 6 v rameni A a 7 v rameni B. Údaje o celkovém přežití nejsou kompletní.

Závěry: Přidání erlotinibu k bevacizumabu po indukční terapii prodlužuje u pacientů s neresekovatelným metastatickým kolorektálním karcinomem významně délku PFS při udržovací terapii po indukci chemoterapií plus bevacizumabem první linie.

Výsledky studie X-PECT: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III kombinace perifosin plus kapecitabin (P-CAP) versus placebo plus kapecitabin (CAP) u pacientů s refrakterním metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC)

Johanna C. Bendell, Thomas J. Ervin, Neil N. Senzer, Donald A. Richards, Irfan Firdaus, A. Craig Lockhart, Allen Lee Cohn, Mansoor N. Saleh, Lesa R. Gardner, Peter Sportelli, Cathy Eng

Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, Nashville, TN; Sarah Cannon Research Institute/Florida Cancer Specialists, Englewood, FL; Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX; Texas Oncology-Tyler, Tyler, TX; Sarah Cannon Research Institute/Oncology Hematology Care, Inc, Cincinnati, OH; Washington University School of Medicine ‚ St. Louis, MO; Rocky Mountain Cancer Center, LLP, Denver, CO; Georgia Cancer Specialists PC, Sandy Springs, GA; Keryx Biopharmaceuticals, Inc., New York, NY; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Východiska: Perifosin (P) je perorální, syntetický alkyl-fosfolipid, který inhibuje nebo modifikuje dráhy transdukce signálu zahrnující AKT, NFκB a JNK. Randomizovaná studie fáze II zkoumala P-CAP vs. CAP u pacientů s mCRC 2. nebo 3. linie. Tato studie prokázala zlepšení v mTTP (HR 0,254 [0,117−0,555]) a mOS (HR 0,370 [0,180−0,763]). Na základě těchto výsledků byla iniciována randomizovaná studie fáze III P-CAP vs. CAP s primárním výsledným ukazatelem celkové přežití (OS) u pacientů s refrakterním mCRC.

Metody: Jednalo se o prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze III. Vhodní pacienti měli mCRC, který byl refrakterní na všechny standardní terapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do ramene A = P-CAP (P 50 mg p.o. denně + CAP 1 000 mg/m2 p.o. 2 × denně 1.−14. den), nebo ramene B = CAP (placebo + CAP 1000 mg/m2 p.o. 2 × denně 1.–14. den). Cykly byly 21denní. Byl odebrán vstupní blok nádoru a byla vytvořena kohorta biomarkerů pacientů s nádorem před léčbou a během ní a byly odebrány vzorky krve.

Výsledky: Mezi 31. březnem 2010 a 12. srpnem 2011 bylo randomizováno 468 pacientů, tedy 234 pacientů do každého ramene. Vstupní demografické charakteristiky v obou ramenech byly vyvážené: věk < 65 l (A: 65 %, B: 58,5 %), muži (A: 57,7 %, B: 53,0 %), PS podle ECOG 0 (A: 39,7 %, B: 39,7 %), mutace KRAS (A: 50,4 %, B: 51,3 %) a medián počtu předchozích terapií (A: 4, B: 4). Ke dni 19. března 2012 byl medián sledování 6,6 měsíce. Medián celkového přežití: Rameno A = 6,4 měsíce, rameno B = 6,8 měsíce, HR 1,111 [0,905−1,365], p = 0,315. Medián celkového přežití pro pacienty s KRAS wild-type: rameno A = 6,6 měsíce, rameno B = 6,8 měsíce, HR 1,020 [0,763−1,365], p = 0,894; pacienti s mutací KRAS: rameno A = 5,4 měsíce, rameno B = 6,9 měsíce, HR 1,192 [0,890−1,596], p = 0,238.

Závěry: Přes slibné výsledky randomizovaných studií fáze II nezjistila tato studie fáze III žádný přínos přidání perifosinu ke kapecitabinu pro celkové přežití v situaci refrakterního kolorektálního karcinomu. Budou prezentovány četnosti odpovědí, přežití bez progrese a údaje o bezpečnosti. Očekává se provedení analýzy biomarkerů k objasnění, zda připadá v úvahu potenciální přínos u podskupin pacientů.

Bevacizumab (BEV) plus chemoterapia (CT) v pokračovaní po prvej progresii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC) pôvodne liečeným bevacizumabom plus CT: výsledky medzinárodnej randomizovanej klinickej štúdie fázy III (TML štúdia)

Dirk Arnold, Thierry Andre, Jaafar Bennouna, Javier Sastre, Pia J. Osterlund, Richard Greil, Eric Van Cutsem, Roger Von Moos, Irmarie Reyes-Rivera, Belguendouz Bendahmane, Stefan Kubicka

Hubertus Wald Tumor Center, University Cancer Center Hamburg (UCCH), Hamburg, Germany; Hopital Saint-Antoine, Paris, France; Institut de Cancerologie de l’Ouest/Site René Gauducheau, Nantes, France; Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain; Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; IIIrd Medical Department with Hematology, Medical Oncology, Paracelsus Medical University Hospital Salzburg and AGMT (Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie), Salzburg, Austria; University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Kantonsspital Graubuenden, Graubuenden, Switzerland; Genentech, South San Francisco, CA; Roche, Basel, Switzerland; District Clinic Reutlingen, Department of Internal Medicine I, Reutlingen, Germany

Východiská: Bevacizumab (BEV) v kombinácii s chemoterapiou (CT) na báze fluórpyrimidínu je štandardnou liečbou pre meta statický kolorektálny karcinóm (metastatic colorectal cancer, mCRC) v prvej línií (1L) a u pacientov bez predchádzajúcej liečby BEV v druhej línií (2L). Toto je prvá randomizovaná štúdia zhodnocujúca úžitok pokračujúceho BEV v kombinácii so štandardnou CT v 2. línii u pacientov s mCRC progredujúcich po absolvovaní štandardného 1L režimu obsahujúceho BEV.

Metódy: Pacienti s inoperabilným histo logicky potvrdeným mCRC, progredujúcim do 3 mesiacov od prerušenia 1L BEV + CT, boli randomizovaní na 2L CT na báze fluórpyrimidínu ± BEV (v dávke 2,5 mg/kg/týždeň). Výber oxaliplatiny alebo irinotekanu do 2L CT bol závislý od režimu použitého v 1. línii (cross-over) a zahrnutý ako stratifikačná premenná. Primárnym cieľom bolo celkové prežívanie (OS); sekundárne závery zahŕňali prežívanie bez progresie (PFS), počet odpovedí a bezpečnosť.

Výsledky: Od februára 2006 do júna 2010 bolo randomizovaných 820 pacientov (409 na BEV + CT a 411 na CT samotnú). Východiskové charakteristiky pacientov a ochorenia boli dobre vyvážené medzi oboma ramenami. Štúdia splnila svoj primárny cieľ: medián OS bol 11,2 mesiaca pre BEV + CT a 9,8 mesiaca pre CT (HR 0,81; 95% CI 0,69–0,94; nestratifikovaný log-rank test, p = 0,0062). Medián PFS bol 5,7 mesiaca pre BEV + CT a 4,1 mesiaca pre CT (HR 0,68; 95% CI 0,59–0,.78; nestratifikovaný log-rank test, p < 0,0001). Počet odpovedí bol 5,4 % pre BEV + CT a 3,9 % pre CT (nestratifikovaný χ2-test, p = 0,3113). Profil nežiaducich účinkov bol v súlade s údajmi pre BEV + CT zaznamenanými v minulosti. V porovnaní s údajmi o liečbe BEV v 1L alebo 2L u mCRC z minulosti nedošlo k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov súvisiacich s BEV pri pokračovaní BEV po progresii.

Závery: Toto je prvá randomizovaná klinická štúdia prospektívne skúmajúca vplyv pokračovania liečby BEV v 2L mCRC u pacientov, ktorí progredovali po absolvovaní 1L režimu obsahujúceho BEV. Naše zistenia ukázali, že BEV + CT (cross-over z režimu v 1L) v pokračovaní po progresii signifikantne predlžuje celkové prežívanie a prežívanie bez progresie v 2L mCRC. Dodatočná analýza (vrátane vyhodnotenia biomarkerov) pokračuje.

Komparativní hodnocení kapecitabinu nebo infuzního leukovorinu/5-fluorouracilu (LV/5-FU) s oxaliplatinou nebo bez oxaliplatiny (Ox) u karcinomu tlustého střeva (CC) stadia III: sdružená analýza údajů jednotlivých pacientů ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií

Weijing Sun, Hans-Joachim Schmoll, Michael O‘Connell, Thomas H. Cartwright, Christopher Twelves, Edward McKenna, Wasif M. Saif, Luen F. Lee, Greg Yothers, Daniel G. Haller

Abramson Cancer Center at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; University Clinic Halle (Saale), Halle, Germany; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Operations Office, Pittsburgh, PA; Ocala Oncology, Ocala, FL; University of Leeds and St. James‘s University Hospital, Leeds, United Kingdom; Genentech, South San Francisco, CA; Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, NY; NSABP Biostatistical Center and University of Pittsburgh Graduate School of Public Health, Department of Biostatistics, Pittsburgh, PA

Východiska: Kombinace fluoropyrimidin + oxaliplatina (Ox) je léčebným standardem u CC stadia III, v několika doporučených postupech pro praxi je však pro vybrané pacienty doporučen samotný fluoropyrimidin. Hodnotili jsme účinnost a bezpečnost adjuvantní kombinace kapecitabin ± Ox vs. LV/5-FU ± Ox v celé populaci pacientů s CC III. stadia zařazených do čtyř studií.

Metody: Bylo sdruženo a analyzováno N = 5 819 pacientů z NSABP C-08, XELOXA, X-ACT a AVANT; byli vyloučeni pacienti léčení bevacizumabem. Výsledné ukazatele byly přežití bez onemocnění (disease-free survival, DFS, primární), přežití bez relapsu (relapse-free survival, RFS), celkové přežití (OS) a bezpečnost. Provedené mnohorozměrné Coxovy regresní analýzy (MVA) zahrnovaly kontrolu věku, pohlaví, a stadia T a N.

Výsledky: Ve všech skupinách bylo zjištěno dobré vyvážení demografických charakteristik pacientů a charakteristik onemocnění (s výjimkou vyšetřených lymfatických uzlin). Počet pacientů léčených kapecitabinem a LV/5-FU byl 1 942, resp. 3 877. Medián sledování byl kratší ve studiích NSABP C-08 a AVANT (36 a 50 měsíců) ve srovnání se studiemi XELOXA a X-ACT (83 a 74 měsíců). Pětileté DFS bylo 62,8 % pro kapecitabin ± Ox a LV/5-FU ± Ox. Interakce kapecitabin × Ox byla významná pro OS, s trendem pro DFS a RFS, pravděpodobně v důsledku zlepšených výsledků se samotným kapecitabinem a podobným výsledkům pro kapecitabin nebo LV/5-FU + Ox. Četnosti vážných nežádoucích příhod byly podobné pro terapii založenou na LV/5-FU a terapii založenou na kapecitabinu (16 %, resp. 20 %). Celkově byly nežádoucí příhody související s léčbou 3./4. stupně častější při LV/5-FU (59 % vs. 47 %). Sledované nežádoucí příhody související s léčbou 3./4. stupně zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii (5 % vs. < 1 %), průjem (12 % vs. 15 %), febrilní neutropenii (2 % vs. < 1 %) a syndrom ruka-noha (< 1 % vs. 12 %).

Závěry: Adjuvantní podávání kombinací kapecitabin ± Ox a LV/5-FU ± Ox mají při léčbě CC III. stadia srovnatelný přínos z hlediska účinnosti; jde o další podporu pro režimy založené na kapecitabinu nebo LV/5-FU jako standardní alternativu pro adjuvantní terapii CC III. stadia.

Analýza PTEN u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom (CRC) dostávajúcich kapecitabín samotný alebo v kombinácii s bevacizumabom s mitomycínom C alebo bez neho v štúdii fázy III AGITG MAX

Timothy Jay Price, Jenny Hardingham, Chee Lee, Joe Wrin, Amanda Rose Townsend, Kate Wilson, Andrew James Weickhardt, John Simes, Carmel Murone, Niall Christopher Tebbutt

The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, Australia; The Basil Hetzel Institute, Adelaide, Australia; ANZGOG, Camperdown, Australia; National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, University of Sydney, Sydney, Australia; Ludwig Institute for Cancer Research, Heidelberg, Australia; NHMRC Clinical Trials Centre, University of Sydney, Sydney, Australia; Austin Hospital, Heidelberg, Australia

Východiská: Existuje naliehavá potreba identifi kácie potenciálnych biomarkerov pre anti-VEGF liečbu. Tumor-supresorový gén PTEN je považovaný za potenciálny biomarker pre anti-EGFR terapiu u CRC, ale existuje tiež dôkaz, že znížené hladiny PTEN vedú k zvýšenej expresii VEGF, naznačujúc potenciálny vzťah k výsledku anti-VEGF liečby. Prognostická hodnota PTEN taktiež zostáva kontroverzná.

Metódy: Pacienti zahrnutí do štúdie fázy III MAX kapecitabínu (C) +/− bevacizumabu (B) (+/− mitomycínu C [M]) s dostupným tkanivom boli analyzovaní na PTEN expresiu (strata vs. bez straty) zhodnotené použitím Taqmanovou „copy number assay“ na zmeranie variácie počtu kópií v PTEN lokuse. Status PTEN bol daný do korelácie s výsledkami prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (OS). Bola tiež skúmaná prediktívna hodnota statusu PTEN pre účinok bevacizumabu.

Výsledky: Z pôvodných 471 pacientov zahrnutých do štúdie bolo analyzované tkanivo od 302 (64,1 %) pacientov. Východiskové charakteristiky pacientov s analyzovaným tkanivom a bez neho boli porovnateľné. Strata PTEN bola pozorovaná u 38,7 % pacientov. Neexistoval žiaden vzťah medzi stratou PTEN a KRAS alebo BRAF mutáciou. Pacienti so stratou PTEN mali s väčšou pravdepodobnosťou primárny rektálny karcinóm (p = 0,01) a s menšou pravdepodobnosťou pľúcne metastázy (p = 0,03). Použitím komparácie C vs. CB + CBM nebol status PTEN signifi kantne prediktívnym pre účinnosť bevacizumabu v zmysle PFS a OS (tab.). Rovnako je status PTEN neprognostický pre PFS a OS v multivariantnej analýze adjustovanej pre ostatné východiskové faktory (viď tab.).

Závery: Status PTEN signifi kantne nepredpovedal rozdielny prínos z anti-VEGF liečby. Status PTEN bol tiež neprognostický pre prežívanie u pokročilého kolorektálneho karcinómu.

Kožní reakce na dlaních a chodidlech (HFS) spojené s kapecitabinem jako klinický předpovědní faktor prodlouženého přežití pacientů s kolorektálním karcinomem

Ralf Hofheinz, Volker Heinemann, Ludwig Fischer von Weikersthal, Ruediger Paul Laubender, Deniz Gencer, Iris Burkholder, Andreas Hochhaus, Sebastian Stintzing

Day Treatment Centre at the Interdisciplinary Tumour Centre Mannheim, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Germany; Department of Medical Oncology, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany; Department of Oncology, Gesundheitszentrum St. Marien GmbH, Amberg, Germany; Institute for Medical Informatics, Biometry and Epidemiology, University of Munich, Munich, Germany; Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Germany; STABIL, Statistische und Biometrische Lösungen, Zweibrücken, Germany; Universitätsklinikum Jena, Jena, Germany; Department of Internal Medicine III, Klinikum Grosshadern, University of Munich, Munich, Germany

Východiska: Kožní reakce na dlaních a chodidlech (hand-foot skin, HFS) je často pozorována v průběhu léčby kapecitabinem. Post hoc analýzy studie X-ACT naznačily, že HFS mohou být spojeny s lepší prognózou u pacientů léčených kapecitabinem pro karcinom tlustého střeva stadia III. V této analýze jsme hodnotili možné spojení HFS a přežití u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem a lokálně pokročilým karcinomem rekta.

Metody: Byla provedena analýza pacientů léčených kapecitabinem ve studiích AIO KRK-0104 a Mannheim (rektální karcinom). Stupně HFS byly hodnoceny podle kritérií NCI CTC. Doba do prvního výskytu HFS byla popsána podle cyklu a HFS s rozvojem v průběhu 1. a 2. cyklu byla definována jako „časná HFS“. Vstupní charakteristiky ve skupinách pacientů bez HFS a s HFS byly porovnány standardními testy. Toxické účinky v obou skupinách byly porovnány Fisherovým přesným testem. Údaje o přežití bez progrese (PFS) nebo přežití bez onemocnění (DFS) a celkovém přežití (OS) z obou studií byly sdruženy a skupina s HFS byla analýzou podle Kaplana-Meiera porovnána se skupinou bez HFS.

Výsledky: Bylo zařazeno celkem 374 pacientů, z nichž došlo u 29,3 % k rozvoji HFS. Z těchto pacientů mělo 70,9 % „časnou HFS“. Vstupní charakteristiky byly v obou skupinách (s HFS a bez HFS) srovnatelné z hlediska věku, pohlaví, statusu podle ECOG a stadia podle UICC. Při mnohorozměrné analýze neměl žádný z těchto faktorů vliv na výskyt HFS. Procentní podíl hematologické toxicity všech stupňů se mezi oběma skupinami nelišil. Naproti tomu měli pacienti ve skupině s HFS významně vyšší četnost průjmu, stomatitidy/mucositidy a únavy všech stupňů, ale ne 3.−4. stupně (p < 0,01 pro všechny tři toxické účinky). Kromě toho měli pacienti ve skupině s HFS delší PFS/DFS (29,0 vs. 11,4 měsíce; p = 0,015, HR 0,69) a OS (75,8 vs. 41,0 měsíce; p = 0,001, HR = 0,56). Ve skupině s HFS byly PFS/DFS a OS ve skupině s „časnou“ a „pozdní“ HFS srovnatelné.

Závěry: Tato analýza dokazuje přítomnost spojení mezi HFS a přežitím u pacientů s kolorektálním karcinomem. Vstupní charakteristiky a doba do výskytu HFS neměly na přežití žádný vliv. Pacienti s rozvojem HFS měli vyšší pravděpodobnost rozvoje gastrointestinální toxicity a únavy všech stupňů, zatímco nebyla zjištěna žádná korelace s hematologickou toxicitou.

Bevacizumab (BEV) plus kapecitabin jako udržovací léčba po počáteční léčbě BEV plus XELOX u dosud neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC): konečné výsledky multicentrické, randomizované studie fáze III STOP and GO

Suayib Yalcin, Ruchan Uslu, Faysal Dane, Ugur Yilmaz, Nurullah Zengin, Evin Buyukunal, Suleyman Buyukberber, Celalettin Camci, Orhan Sencan, Saadettin Kilickap, Fatih Ozdener, Duygu Cevik

Hacettepe University Medicine Faculty, Ankara, Turkey; Ege University Medicine Faculty, Izmir, Turkey; Marmara University Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey; Dokuz Eylul University Medicine Faculty, Izmir, Turkey; Ankara Numune Research and Training Hospital, Ankara, Turkey; Istanbul University Cerrahpasa Medical Faculty Hospital, Istanbul, Turkey; Gazi University Medical Faculty, Ankara, Turkey; Gaziantep University Medical Faculty, Gaziantep, Turkey; Ankara University Medicine Faculty, Ankara, Turkey; Roche Mustahzarlari Sanayi A.S., Istanbul, Turkey

Východiska: Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější malignity a je druhým nejčastějším karcinomem po karcinomu prsu u žen a třetím nejčastějším zhoubným nádorem po karcinomu plic a karcinomu prostaty u mužů. Cílem této studie bylo zhodnotit a porovnat přežití bez progrese (PFS) mezi dvěma rameny léčby první linie u mCRC: rameno A léčené kombinací BEV + XELOX, rameno B kombinací BEV + XELOX po 6 cyklů a následně udržovací kombinací BEV + kapecitabin.

Metody: Byla podávána kombinace BEV (7,5 mg/kg) + XELOX (kapecitabin 1 000 mg/m2 2 × denně 1.−14. den + oxaliplatina 130 mg/m2 1. den jednou za 3 týdny) do progrese (rameno A), nebo 6 cyklů BEV + XELOX s následnou léčbou kombinací BEV + kapecitabin do progrese (rameno B). Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS; sekundární výsledné ukazatele byly celkové přežití (OS), četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) a bezpečnost. K prokázání prodloužení mediánu PFS o 1,5 měsíce mezi dvěma rameny při směrodatné odchylce 3,9 měsíce a na hladině významnosti 0,05 (při 10% četnosti opuštění studie/drop-out rate) bylo třeba získat vzorek velikosti 118 pacientů.

Výsledky: Bylo randomizováno celkem 123 pacientů. Rozložení demografi ckých charakteristik mezi oběma rameny studie bylo vyvážené. Medián doby léčení v rameni A, resp. B byl 7,5 (rozpětí 0,5–13,9) a 8,1 (rozpětí 0,1–20,7) měsíců. Byl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu PFS mezi oběma rameny, ale žádný významný rozdíl v ORR a mediánu OS (tab.). V obou ramenech byla pozorována přijatelná snášenlivost, při výskytu následujících nežádoucích příhod 3./4. stupně: rameno A 48,4 %; rameno B 34,4 % (p = 0,116). Průjem 3./4. stupně se vyskytl u 9,7 % vs. 3,3 %, slabost u 8,1 % vs. 8,2 %, syndrom ruka-noha u 3,2 % vs. 1,6 % a neuro patie u 4,8 % vs. 3,3 % pacientů v rameni A, resp. rameni B.

Závěry: Tyto výsledky naznačují, že udržovací léčba kombinací BEV + kapecitabin následující po indukci 6 cykly BEV + XELOX je u dosud neléčených pacientů s mCRC potenciálně účinnější než kontinuální terapie BEV + XELOX při pokračování léčby až do progrese.

Časné zmenšení nádoru u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v průběhu léčby první linie cetuximabem v kombinaci buď s CAPIRI, nebo CAPOX: analýza studie AIO KRK-0104

Dominik Paul Modest, Ruediger Paul Laubender, Ludwig Fischer von Weikersthal, Ursula Vehling-Kaiser, Martina Stauch, Holger Hass, Hermann F. Dietzfelbinger, Daniel V. Oruzio, Stefan Klein, Klaus Zellmann, Thomas Decker, Mathias Schulze, Wolfgang Abenhardt, Gerhard Puchtler, Herbert W. Kappauf, Johann Mittermueller, Christopher Haberl, Sebastian Stintzing, Ulrich Robert Mansmann, Volker Heinemann

Department of Hematology and Oncology, Klinikum Grosshadern and Comprehensive Cancer Center, LMU Munich, Munich, Germany; Institute for Medical Informatics, Biometry and Epidemiology, University of Munich, Munich, Germany; Department of Oncology, Gesundheitszentrum St. Marien GmbH, Amberg, Germany; Practice for Medical Oncology, Landshut, Germany; Outpatient Department, Kronach, Germany; Marienhospital, Stuttgart, Germany; Privatklinik Schindlbeck, Herrsching, Germany; Medical Department II, Klinikum Augsburg, Augsburg, Germany; Department of Internal Medicine IV, Klinikum Bayreuth, Bayreuth, Germany; Schlossbergklinik, Oberstaufen, Germany; Onkologie Ravensburg, Muenster, Germany; Oncological Practice, Zittau, Germany; Oncological Practice, Elisenhof, Munich, Germany; Kliniken der Stadt und des Landkreises Rosenheim GmbH, Rosenheim, Germany; Oncological Practice, Medicenter, Starnberg, Germany; Oncological Practice, Germering, Germany; Klinikum St. Elisabeth, Straubing, Germany

Východiska: Tato studie hodnotila význam časného zmenšení nádoru (early tumor-shrinkage, ETS) na přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer, mCRC) léčených ve studii AIO KRK-0104. Dříve bylo prokázáno, že ETS je předpovědním faktorem léčebné odpovědi na cetuximab. Tato analýza hodnotí vůbec poprvé korelaci ETS s parametry výsledků léčby u pacientů podstupujících terapii založenou na kapecitabinu. Jejím cílem je také určit korelaci mezi předpovědní hodnotou ETS a kožní toxicitou vyvolanou cetuximabem.

Metody: Studie AIO KRK-0104 byla provedena jako randomizovaná studie srovnávající režim kapecitabin/oxaliplatina (CAPOX) plus cetuximab a režim kapecitabin/irinotecan (CAPIRI) plus cetuximab v léčbě mCRC první linie. Hodnocení ETS po 6 týdnech bylo možno provést u 121 pacientů. ETS bylo defi nováno jako relativní změna o ≥ 20 % v součtu nejdelších průměrů cílových lézí ve srovnání se vstupem.

Výsledky: ETS bylo zjištěno v nádorech 63 pacientů (71 % KRAS wild-type, 100 % kožních reakcí), v 58 nádorech ETS zjištěno nebylo (53 % KRAS wild-type, 86 % kožních reakcí). ETS bylo spojeno s prodloužením PFS (8,9 vs. 4,7 měsíce; p < 0,001; HR 0,37) a prodloužením OS (31,6 vs. 15,8 měsíce; p = 0,005; HR 0,48) u pacientů s nádory s KRAS wild-type, ale ne u pacientů s mCRC s mutací KRAS. ETS bylo častější pro režim terapie založené na CAPOX vs. CAPIRI (p = 0,05). Byl pozorován vysoce významný vztah korelace mezi výskytem ETS a kožní toxicitou související s cetuximabem všech stupňů (I–III) (p = 0,002). ETS bylo zjištěno častěji u pacientů s jaterní metastázou (p = 0,09), metastatickým postižením < 2 orgánů (p = 0,09), nádory s KRAS wild-type (p = 0,06) a bez předchozí adjuvantní chemoterapie (p = 0,06).

Závěry: U pacientů s mCRC s KRAS wild-type léčených v první linii terapií založenou na kapecitabinu a cetuximabu koreluje ETS s prodloužením PFS a OS. ETS koreluje také s kožní toxicitou podmíněnou cetuximabem. Oba parametry by proto mohly sloužit jako nástupné markery po randomizaci svědčící pro příznivý výsledek terapie založené na cetuximabu.

Šest oproti dvanácti měsícům kapecitabinu v adjuvantní chemoterapii karcinomu tlustého střeva stadia III (Duke C): první zpráva o bezpečnosti z otevřené randomizované studie fáze III (JFMC37-0801)

Katsuyuki Kunieda, Sotaro Sadahiro, Hideyuki Mishima, Chikuma Hamada, Shigetoyo Saji, Junichi Sakamoto, Toshihiko Sato, Takashi Hirai, Atsuyuki Maeda, Kazuhiro Yoshida, Hiroki Akamatsu, Masayuki Ohue, Naohiro Ohta, Yusuke Kinugasa, Shoichi Fujii, Junichi Hasegawa, Koji Tamagawa, Shigeki Yamaguchi, Naohiro Tomita

Gifu Prefectural General Medical Center, Gifu, Japan; Tokai University, Isehara, Japan; Department of Surgery, Osaka National Hospital, Osaka, Japan; Faculty of Engineering, Tokyo University of Science, Tokyo, Japan; Japanese Foundation for Multidisciplinary Treatment of Cancer, Tokyo, Japan; Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan; Yamagata Prefectural Central Hospital, Yamagata, Japan; Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan; Ogaki Municipal Hospital, Gifu, Japan; Department of Surgical Oncology, Gifu University School of Medicine, Gifu, Japan; Osaka Police Hospital, Osaka, Japan; Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases, Osaka, Japan; Kouseiren Takaoka Hospital, Toyama, Japan; Shizuoka Cancer Center, Nagaizumi, Japan; Yokohama City University, Gastroenterological Center, Kanagawa, Japan; Japan Labour Health and Welfare Organization Osaka Rosai Hospital, Sakai, Japan; Osaka General Medical Center, Osaka, Japan; Saitama Medical University International Medical Center, Saitama, Japan; Division of Lower GI, Department of Surgery, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Japan

Východiska: Standardní doba léčby adjuvantní chemoterapií (CT) u pacientů s karcinomem tlustého střeva stadia III je 6 měsíců. Na druhé straně nezjistila žádná klinická studie optimální délku léčby perorálními protinádorovými chemoterapeutiky v indikaci adjuvantní léčby karcinomu tlustého střeva. Sargent a spol. uvádějí, že 83 % recidiv u pacientů se stadiem II a III se objevilo v prvních 3 letech po operaci s maximem přibližně jeden rok po operaci. Proto jsme k objasnění přínosu 12měsíčního podávání kapecitabinu uspořádali randomizovanou studii fáze III k porovnání 6měsíční léčby a 12měsíční léčby kapecitabinem jako adjuvantní CT pro karcinom tlustého střeva stadia III.

Metody: JFMC37 je multicentrická, randomizovaná studie fáze III. Pro zařazení byli vhodní pacienti s plně resekovaným karcinomem tlustého střeva nebo rektosigmoidálním karcinomem. Kapecitabin byl podáván perorálně v tabletách, 2 500 mg/m²/d 14 dnů a potom 7denní pauza. Léčení pokračovalo po 8 cyklů (6 měsíců) v rameni A (A) nebo 16 cyklů (12 měsíců) v rameni B (B). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k A, nebo B. Rozsah potřebných údajů byl odhadnut podle přežití bez onemocnění (DFS) jako primárního výsledného ukazatele. Statistické uspořádání vychází z hypotézy superiority; 5leté DFS je 60 % v rameni A, 67 % v rameni B; jednostranná hodnota α = 0,05 a hodnota 1-β = 0,8; plánovaný nábor je 1 200 pacientů.

Výsledky: Mezi zářím 2008 a prosincem 2009 bylo zařazeno 1304 pacientů, kteří byli randomizováni. Obě ramena byla vyvážená pro průměrný věk: A) 64,1, B) 63,8; PS podle ECOG (% 0/1): A) 95,0/5,0, B) 97,1/2,9; postižení uzlin (% N0/N1/N2): A) 77,1/19,9/3,1, B) 76,6/19,7/3,7. Četnosti dokončení léčby pro A a B byly 68,2 % a 43,4 %. Incidence vážných nežádoucích příhod (serious adverse event, SAE) nad 1 % byly: neutropenie: A) 2,6 %, B) 3,8 %, průjem: A) 2,9 %, B) 2,1 %, ztráta chuti k jídlu: A) 1,3 %, B) 1,0 %, únava: A) 1,8 %, B) 1,2 %, a syndrom ruka-noha (hand-hoot syndrome): A) 16,4 %, B) 22,1 %.

Závěry: Nebyl zjištěn žádný zřejmý rozdíl v SAE v rameni A a rameni B. Třebaže pro dvanáctiměsíční kapecitabin byla pozorována tendence ke zvýšení výskytu syndromu ruka-noha 3./4. stupně, dospěli jsme k závěru, že incidence SAE byly přijatelné a srovnatelné s předchozím sdělením.

Účinnost a bezpečnost bevacizumabu u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC): sdružená analýza randomizovaných kontrolovaných studií (RCT)

Niall Christopher Tebbutt, Herbert Hurwitz, Fairooz Kabbinavar, Bruce J. Giantonio, Zhongzhen Guan, Lada Mitchell, Daniel Waterkamp, Josep Tabernero

Austin Hospital, Heidelberg, Australia; Duke University Medical Center, Durham, NC; University of California Los Angeles, Los Angeles, CA; The Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, China; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland; Medical Oncology Department, Vall d‘Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

Východiska: Bevacizumab (BV) v kombinaci s chemoterapií (CT) je používán jako standardní léčba metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer, mCRC). Tato analýza sdružila údaje jednotlivých pacientů z klinických databází sedmi randomizovaných kontrolovaných studií (randomized controlled trials, RCT (fáze II nebo III) BV v léčbě 1. nebo 2. linie s cílem blíže defi novat klinické výsledky, včetně těchto výsledků v podskupinách.

Metody: Údaje pacientů byly sdruženy ze studií 1. linie (AVF2107, NO16966, ARTIST, AVF2192, AVF0780, AGITG MAX) a 2. linie (ECOG E3200). Všechny analýzy byly provedeny v populaci podle léčebného záměru (intent-to-treat, ITT). Výpočty odhadů celkového přežití a přežití bez progrese (OS, PFS) byly vypočteny metodami podle Kaplana-Meiera. K posouzení rozdílů v proměnných doba do odpovědi podle léčebného ramene (CT vs. BV + CT) byl použit stratifikovaný model náhodných efektů (celkové hodnocení) a stratifi kovaný model fixních efektů (porovnání podskupin) s cílem odhadnout sdružené poměry rizik (HR a 95% CI). V těchto modelech byly všechny studie zahrnuty jako vrstvy (strata).

Výsledky: Z 3 763 sdružených pacientů (CT [n = 1773]; BV + CT [n = 1 990]) bylo 58,8 % mužů, věk 39,6 % byl ≥ 65 let a 45,7 % mělo stav výkonnosti (PS) dle ECOG ≥ 1. OS a PFS byly statisticky významně delší u pacientů léčených BV než u kontrolních pacientů. Údaje o bezpečnosti v této sdružené analýze byly stejné jako profi l bezpečnosti BV získaný v jednotlivých studiích.

Závěry: Přidání bevacizumabu k CT se v celkové analýze projevilo statisticky významným prodloužením přežití pacientů s mCRC a přínos z hlediska PFS byl pozorován ve všech podskupinách definovaných podle intenzity CT, režimu CT a statusu genu KRAS.

Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology