Gastrointestinální absorpce proteáz
Proteolytické enzymy užívané orálně v potahovaných tabletách jsou enterosolventním potahem z valné části chráněny před destrukcí kyselým prostředím žaludku. O jejich osudu však dlouho vládly rozporuplné představy. Na jedné straně byly výsledky některých experimentů interpretovány jako důkaz masivní absorpce nenarušených a plně funkčních proteáz ze střeva do krve. Na druhé straně byla možnost takové absorpce striktně odmítána. Ucelený přehled současného stavu poznání absorpce serinových a cysteinových proteáz v gastrointestinálním traktu podává na stránkách International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology Gerhard Lorkowski z mnichovské společnosti GL Pharma Consulting Research and Development.
Historicky je nejvíce známé perorální podávání proteolytických enzymů při insuficienci exokrinní sekrece pankreatu. Kombinace proteolytických enzymů rostlinného a živočišného původu jsou ale také užívány jako podpůrná léčba nebo léčebná alternativa při řadě jiných onemocnění (např. po úrazech, operacích, při zánětech žil, osteoartróze nebo revmatoidní artritidě). Tato léčebná metoda je často popisována jako systémová enzymoterapie – název v sobě nese představu gastrointestinální absorpce a distribuce aktivních látek tělesnými tekutinami.
Absorpce proteáz
Navzdory všem pochybnostem jsou k dispozici velmi solidní důkazy o absorpci řady makromolekul v nenarušeném stavu střevní sliznicí a o jejich následném transportu do krevního řečiště. To se týká i příjmu rostlinných a živočišných proteinů zdravými lidmi s potravou. V malých množstvích je tak absorbován například β‑laktoglobulin, hovězí sérový albumin, ovalbumin nebo křenová peroxidáza. V gastrointestinálním traktu byla prokázána i absorpce nenarušených a biologicky aktivních peptidů, jak jsou například releasing hormony nebo vasopresin.
K makromolekulám absorbovaným v gastrointestinálním traktu patří i proteázy, a to jak živočišné, např. trypsin a chymotrypsin, tak rostlinné (např. bromelain, papain). Pokud jsou nechráněné proteázy prodávány orálně, je absorbované množství velmi malé. V některých pokusech byly v krvi prokázány např. jen tisíciny procenta z celkové dávky proteázy. Pokud však nejsou proteázy přímo vystaveny prostředí žaludku, úroveň jejich absorpce mnohonásobně roste a v některých experimentech dosáhla řádově desítek procent podané dávky.
V absorpci jednotlivých proteáz jsou patrné významné rozdíly. Velmi dobře se absorbuje pankreatin, podstatně hůře je absorbován papain. Přesvědčivě dokazují absorpci orálně podaných proteáz především experimenty s enzymy rostlinného původu, jako je bromelain, protože stejná proteáza endogenního původu se v lidském organismu nevyskytuje.
Samotný výskyt imunoreaktivní proteázy v tělních tekutinách po konzumaci proteázy ještě nedokazuje, že enzym byl absorbován beze změn, jež mohly zásadním způsobem snížit jeho katalytickou aktivitu. Nález enzymaticky plně aktivní křenové peroxidázy v séru dobrovolníků, kteří pozřeli přípravek z tohoto rostlinného enzymu, však mimo jakoukoli pochybnost vyvrátil názor, že enzymy jsou v gastrointestinálním traktu vstřebávány jen v silně degradovaném stavu a nemohou být v lidském organismu funkční. Další pokusy odhalily, že absorbované proteázy nejsou v tělních tekutinách z valné části volné, nýbrž se vážou na specifické i nespecifické antiproteázy, jako je např. α2‑makroglobulin nebo α1‑antichymotrypsin.
Prozkoumána je i farmakokinetika proteáz po podání per os. Například bromelain dosahuje maximálních koncentrací v plazmě do 48 hodin po podání. Průměrný poločas biologické aktivity bromelainu se pohybuje kolem 6 hodin. Po orálním podání mohou exogenní proteázy dosáhnout v tělních tekutinách koncentrací srovnatelných s endogenními proteázami, což zcela dostačuje k ovlivnění procesů v organismu.
Mechanismy absorpce
Absorpci proteáz přes střevní sliznici lze charakterizovat jako paracelulární difuzi přes místně uvolněné mezibuněčné spoje. Proteázy přitom svou vlastní absorpci výrazně posilují. Jsou s to jednak štěpit glykoproteiny tvořící intestinální mukus a jednak štěpí i proteiny v extracelulární matrix. To vše má za následek uvolnění mezibuněčných spojů. Paracelulární cesty přes střevní epitel se tak otevírají i pro látky, jež jsou za obvyklých podmínek těžko absorbovatelné. Papain se v tomto ohledu zdá jako nejúčinnější a při jeho působení na střevní sliznici dochází k nejmenšímu poškození tkání. Střevní sliznice se však i po působení dalších proteáz velmi rychle regeneruje a orální podávání těchto enzymů se obvykle obejde bez nežádoucích vedlejších účinků.
Proteolýza glykoproteinů mukózy a extracelární matrix není jediná cesta, jakou orálně podané proteázy ovlivňují svou vlastní absorpci. V posledních deseti letech bylo prokázáno, že proteázy plní také úlohu signálních molekul. Působí prostřednictvím zvláštní třídy receptorů spřažených s G‑proteinem, jež jsou aktivovány proteolytickým štěpením N‑konce extracelulární domény. K těmto receptorům patří například proteázou aktivovaný receptor 2 (PAR‑2), jenž je aktivován po štěpení serinovými proteázami, např. trypsinem. PAR‑2 je přítomen na mnoha buňkách střevní sliznice a plní zde řadu funkcí včetně regulace permeability epitelu sliznice. PAR‑2 se tak podílí na řízení reakce imunitního systému na procesy probíhající uvnitř střeva. Po aktivaci receptoru PAR‑2 na epitelu střevní sliznice dochází ke změnám v cytoskeletu epiteliálních buněk. Cytoskelet kontrahuje, protože jsou fosforylovány lehké řetězce myosinu, což má za následek uvolnění mezibuněčných spojů. Proteázy tak mohou samy ovlivnit svou vlastní absorpci.
Biologická aktivita proteáz
Kromě proteolýzy proteinových substrátů na specifických místech a aktivace různých typů receptorů PAR působí proteázy v organismu i vazbou na antiproteázy. Volné proteázy mohou poškozovat tkáně, a proto má jejich vazba na antiproteázy velký význam při ochraně organismu. Nakolik si podrží proteáza vázaná na antiproteázu svůj proteolytický potenciál, není zcela jasné, ale předpokládá se, že tento komplex je s to štěpit některé nízkomolekulární substráty, jako jsou peptidy.
Po podání proteáz dochází rychle k vzestupu antiproteáz, především pak α2‑makroglobulinu, a k jejich vzájemné vazbě. Zatímco volný α2‑makroglobulin má biologický poločas aktivity několik dní, po vazbě proteázy je komplex intenzivně odbouráván krvinkami a hepatocyty. Komplex proteáz s α2‑makroglobulinem je schopen na sebe vázat i různé cytokiny a růstové faktory a ty jsou pak likvidovány spolu s komplexem. Mnohé z těchto látek se podílejí na zánětlivých procesech. Proteázy tak mohou zasahovat do regulace zánětu. Typ cytokinů a růstových faktorů, jež komplex proteázy a α2‑makroglobulinu váže, závisí na podmínkách, např. na množství volných radikálů a na míře, v jaké tyto radikály oxidují komplex proteázy a antiproteázy.
Jak konstatuje Gerhard Lorkowski v závěru své stati, „orální podávání potahovaných tablet s entericky chráněnými proteázami rostlinného nebo živočišného původu může stabilizovat, nebo dokonce posílit různé fyziologické funkce a imunitní procesy, a to i u zdravých lidí.“
Medical Tribune Prof. Ing. Jaroslav Petr, DrSc.
Zdroj: Medical Tribune