FTD/TPI významně rozšiřuje strategie léčby mCRC

V průběhu zářijového virtuálního kongresu ESMO (European Society for Medical Oncology) zaznělo i satelitní sympozium společnosti Servier, v jehož průběhu přednášející hledali odpověď na otázku, zda lze ještě dále optimalizovat současné terapeutické strategie v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Jak se shodli, možnosti v první i v dalších liniích léčby nyní značně rozšiřuje trifluridin/tipiracil (FTD/TPI), a to v monoterapii a zejména pak v kombinované léčbě.

V úvodu sympozia připomněl prof. Fortunato Ciardiello z University of Campanie Luigi Vanvitelli, Neapol, Itálie, algoritmus léčby, který vychází ze současných guidelines ESMO pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Základem je individuální výběr té nejlepší terapie pro konkrétního pacienta. „Víme, že naše terapeutické cíle jsou odlišné podle terapeutických strategií, které používáme v 1., 2., 3. a dalších liniích léčby. Na jedné straně máme molekulárněgenetické parametry nemoci, na druhé straně potřeby pacienta ve smyslu zmenšování nádoru, kontroly symptomů, potřeby učinit onemocnění asymptomatické, co nejdéle je to možné, a udržení dobré kvality života po co nejdelší období. V tomto scénáři jsou všechny terapie, od chemoterapie, radioterapie, biologické léčby až po chirurgickou léčbu, pro pacienta relevantní,“ zahájil prof. Ciardiello.

Optimalizace správného výběru pacientů je klíčem ke správné volbě léčebné strategie. Najít rovnováhu mezi celkovým přežitím a dobrou kvalitou života v průběhu dlouhé léčby je to nejdůležitější. Faktorů, které výběr léčby v první a dalších liniích léčby ovlivňují, je mnoho (viz tabulku).

Ve fázi rekurence nebo progrese onemocnění je následně velmi důležitá 2. linie léčby, která bývá odlišná od té první. Možnosti jsou dnes již i pro 3. linii. Navíc kombinovaná léčba, kterou přinášejí nové klinické studie, může ještě více zvýšit naději na úspěšnost léčby, a to nejen v první linii.

„Použití dvou nebo více léků, které míří na odlišné molekulární dráhy, může mít přídatný nebo synergický efekt a významně zlepšit výsledek léčby. Většinou se snažíme najít, která chemoterapie a která biologická léčba by spolu mohly přinést nejlepší výsledek, někdy to může znamenat použít všechny chemoterapeutické přípravky spolu. Ale víme, že pro některé pacienty to není možné, a musíme užít méně chemoterapie spolu s biologickým lékem,“ uvedl prof. Ciardiello.

Optimalizace léčebné strategie v první linii léčby mCRC

Volbou správné strategie pro správného pacienta se zabýval prof. Thierry André, Sorbonne University Hospital Saint Antoine, Paříž, Francie. Jak zdůraznil, výběr správné léčby musí být přizpůsoben konkrétnímu pacientovi a jeho onemocnění, včetně možnosti chemoterapie. Volbu první linie léčby ovlivňuje řada faktorů, z nichž některé se týkají nádoru, tedy resekability, nádorové zátěže, lokalizace a molekulárních faktorů, jiné směřují k pacientovi, jeho věku, komorbiditám, a hlavně jeho preferencím. Další pak zahrnují cíle léčby, předchozí léčbu, její účinnost, toxicitu a také dostupnost.

Velmi důležitým faktorem je podle prof. Andrého lokalizace nádoru (vlevo, vpravo) a molekulární faktory (RAS, BRAF, MSI/MMR, HER2). Zejména upozornil na důležitost HER2 (4–6 %), který je silně asociován s RAS/BRAF wt tumory. K běžným mutacím u mCRC patří zejména KRAS, NRAS a BRAF. Medián OS je u KRAS wt a NRAS 17–32 měsíců, u mt KRAS a NRAS 14–21 měsíců a nejhůře je na tom mt BRAF v600E s 11 měsíci.

V první linii léčby mCRC jde u většiny pacientů o chemoterapii fluoropyrimidinem (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX), která stále představuje páteř léčby, a správně zvolenou aplikaci monoklonálních protilátek proti EGFR nebo VEGF. V případě RAS wt a BRAF wt bez amplifikace HER2 a levostranného kolorektálního nádoru se doporučuje indikovat anti‑EGFR (cetuximab nebo panitumumab), v ostatních případech se přidává bevacizumab jako standard péče. Jedná‑li se o MSI‑H/dMMR, je možná i v Evropě léčba anti‑PD‑1, avšak zatím ji schválila pouze americká FDA.

U pacientů s onemocněním bez možnosti resekce nebo asymptomatických je cílem kontrola nádoru. Pacienta nad 70–75 let s komorbiditami a/nebo nízkou nádorovou zátěží léčíme kapecitabinem a bevacizumabem. Pacienty mladší 70 let, PS 0–1, bez komorbidit léčíme:

• v případě mutace RAS (wt, nádor vpravo) – bi‑chemoterapie nebo FOLFIRINOX + bevacizumab,
• v případě mutace BRAF v600E – tri‑ ‑chemoterapie +‑ bevacizumab,
• v případě mutace RAS (wt nádor na levé straně) – bi‑chemoterapie + anti‑EGFR.

Nové možnosti pro léčbu mCRC dávají nové možnosti zlepšení výsledků pomocí strategií založených na cílené léčbě nebo imunoterapii. Kolorektální karcinom je heterogenní onemocnění, na jehož vzniku a vývoji se podílejí změny genetické i epigenetické. Jak prof. André zdůraznil, dva základní patogenetické mechanismy kolorektální kancerogeneze – chromozomální instabilita (CIN) tvořící 85 procent všech CRC a mikrosatelitní instabilita (MSI) – tvoří dva odlišné typy onemocnění. Právě pro MSI‑CRC je častější mutace BRAF. Prvním krokem léčby se tedy nyní stává stanovení typu onemocnění: CIN‑CRC, nebo MSI‑CRC.

„Optimalizace chemoterapie a cílené léčby může zlepšit výsledky léčby u většiny pacientů s mCRC. RAS status a lokace nádoru (vlevo, vpravo) patří k důležitým determinantám, zda zvolit terapii anti‑EGFR/bevacizumab v 1. linii léčby, či nikoli. Studie KEYNOTE‑177 otevřela možnosti pro velmi malou skupinu pacientů s MSI/dMMR mCRC (5 %), a to léčbou anti‑PD‑1 a anti‑CTLA4,“ uzavřel prof. André.

Když je intenzivní terapie nemožná…

Na problematiku optimalizace léčby u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty intenzivní terapie v 1. linii léčby, se ve své přednášce zaměřil prof. Mark Saunders, Christie Hospital, Manchester, Velká Británie. Věnoval se především skupině pacientů, kteří nejsou fit, ale přesto mohou být vhodnými kandidáty pro léčbu. K faktorům, které je třeba zvážit pro to, zda pacient je k terapii dostatečně fit, patří především vůle pacienta k léčbě, ochota akceptovat změny (frekvence návštěv v nemocnici, finanční zátěž, dopad na rodinu apod.), rozsah onemocnění, věk, komorbidity nebo genetika. „Již také víme, že je velmi důležité brát v úvahu, na jaké straně se nádor nachází. Pokud vlevo, budou pacienti benefitovat z inhibitorů anti‑PD‑1, pokud vpravo, bude úspěšnější např. léčba bevacizumabem. Zapomínat nesmíme ani na cíl léčby, tedy zda se snažíme pacienta vyléčit, nebo zlepšit kvalitu jeho života a prodloužit přežití, co nejdéle to lze,“ řekl prof. Saunders.

Rozhodneme‑li se, že pacient je pro léčbu fit, ale možná ne zcela, můžeme zvážit redukovanou dávku konvenční terapie (studie FOCUS2) nebo zvolit méně intenzivní režim léčby (studie MAX, AVEX, TASCO1 a SOLSTICE). Prezentovaná data mezinárodní otevřené studie TASCO1 hodnotí kombinovanou léčbu FTD/TPI s bevacizumabem oproti léčbě kapecitabin + bevacizumab. Primárním cílovým ukazatelem zde bylo přežití bez progrese (PFS). To se přidáním FTD/TPI prodloužilo ze 7,8 na 9,2 měsíce a celkové přežití (OS) z 16 na 18 měsíců. Výsledky ukazují, že léčba FTD/TPI + bev vykázala slibnou klinickou aktivitu u dosud neléčených pacientů s neresekovatelným mCRC, kteří dosud byli nezpůsobilí pro intenzivní terapii. Navíc se jedná o léčbu s přijatelným bezpečnostním profilem a bez klinicky významných změn kvality života.

Očekávají se i konečné výsledky randomizované studie SOLSTICE (n = 854), kde probíhá fáze III, která rovněž porovnává kombinovanou léčbu FTD/TPI + bev vs. kap + bev. Podle prof. Saunderse dosavadní výsledky studií naznačují, že z hlediska PFS je zřejmě příznivější změnit režim léčby než pokračovat v konvenční terapii s redukovanou dávkou chemoterapeutika. Jde o velmi důležitou studii, která jako první přinese výsledky o účinnosti FTD/TPI v kombinaci s bev v první linii léčby mCRC.

„Při vyšetření pacienta je třeba brát v úvahu mnoho faktorů a na základě jejich zhodnocení se pak pro konkrétního nemocného rozhodnout pro nejpřijatelnější léčebnou strategii. Skupinu pacientů označených v guidelines ESMO jako ‚nedostatečně fit, ale vhodnou k léčbě‘ by bylo vhodnější přejmenovat na ‚fit k méně intenzivní léčbě‘. Kombinace FTD/TPI s bevacizumabem se u této skupiny pacientů potvrdila jako velmi aktivní a dobře tolerovaná léčba,“ uzavřel prof. Saunders.

Rozšíření kontinua péče za druhou linií léčby mCRC

Na nové možnosti kombinované terapie v pokročilých liniích léčby u pacientů s refrakterním mCRC ve své přenášce upozornil prof. Per Pfeiffer, Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Dánsko. Jak uvedl, v posledních 15 letech vedou malé přibývající kroky a sekvenční použití mnoha linií léčby v konečném důsledku ke značnému zlepšení v přežití pacientů. „Hodně se diskutuje 1. a 2. linie léčby, kde je celá škála možností, avšak ve 3. a dalších liniích jejich počet klesá a snadno se dostáváme do situace, kdy jsme možnosti vyčerpali,“ popisuje prof. Pfeiffer.

Jak doplňuje, z klinických randomizovaných studií dnes již víme, že FTD/TPI prodlužuje OS u pacientů s chemorefrakterním mCRC, obdobně u stejné skupiny pacientů OS prodlužuje i regorafenib. Hned z několika studií je přitom zřejmé, že chemoterapie v tomto případě nepřináší pacientům žádný benefit. I když FTD/TPI a regorafenib prodlužují OS u zmíněné skupiny pacientů, přesto je benefit OS stále limitován.

„O to nadějnější jsou nyní první výsledky probíhající otevřené multicentrické studie C‑TASK FORCE, kde je v poslední linii léčby k TAS‑102 (FTD/TPI) přidán bevacizumab u pacientů s mCRC refrakterním ke standardním terapiím. Kombinace vykazuje slibnou aktivitu s akceptovatelnou toxicitou. Její účinnost ověřují i další, již zmíněné studie (TASCO1 a SOLSTICE), které ji hodnotí v časnějších liniích léčby,“ uvedl prof. Pfeiffer.

V rámci přednášky prezentoval dánskou randomizovanou studii, která probíhala od srpna 2017 do října 2018 na čtyřech dánských klinikách, kde porovnávali účinnost monoterapie FTD/TPI s kombinací s bevacizumabem (n = 93). Primárním cílovým ukazatelem bylo prodloužení PFS z 2,5 na 4,5 měsíce, sekundárním cílovým ukazatelem OS a bezpečnost léčby. Jednalo se o pacienty, u nichž selhala předchozí léčba (5‑FU, irinotekan, oxaliplatina, cetuximab nebo panitumumab u RAS wt, eventuálně bevacizumab, který není v Dánsku součástí prvních linií léčby). Data již prezentovaná na ESMO 2019 ukazují prodloužení PFS v kombinované léčbě na 4,6 měsíce (vs. 2,6 v monoterapii) a OS se prodloužilo na 9,4 měsíce (vs. 6,7). Hlavním rozdílem v toxicitě byla neutropenie (stupeň 3 a 4), která ve skupině na kombinované léčbě byla 67 procent, zatímco v monoterapii 38 procent. V nehematologické toxicitě mezi skupinami rozdíl nebyl. Aktualizovaná data z února 2020 ukazují, že PFS v kombinované terapii bylo prodlouženo z 2,4 na 4,6 měsíce a OS ze 6,0 na 9,9 měsíce. „Studii jsme uzavřeli tím, že kombinace FTD/TPI + bev je léčbou měnící dosavadní praxi u pacientů s refrakterním mCRC,“zhodnotil práci prof. Pfeiffer. Jak doplnil, pro hodnocení kvality života se nechali inspirovat studií RECOURSE a zjistili, že kombinovaná léčba prodlužuje čas dobré kvality života před zhoršením ze 4,1 na 8,7 měsíce. Po ukončení kombinované léčby dosahovalo PS 0–1 80 procent pacientů (vs. 70 % v monoterapii) v čase progrese onemocnění. To může podle prof. Pfeiffera znamenat, že tito pacienti mohou být kandidáty další linie léčby. „Tato studie je prvním hodnocením srovnávajícím FTD/TPI v monoterapii s kombinací FTD/TPI + bev u pacientů s chemorefrakterním mCRC. Její výsledky potvrdily data z časných fází klinických studií a ukázaly, že přidání bevacizumabu k FTD/TPI signifikantně prodlužuje PFS a OS, bez ohledu na předchozí léčbu bevacizumabem. Tato kombinace byla dobře tolerována a udržela dobrou kvalitu života a PS,“ shrnul prof. Pfeiffer.

Další studie s FTD/TPI

Co vše je třeba zvažovat ve 3. a dalších liniích léčby, ve své přednášce shrnul prof. Tim Price, Medical Lead Cancer Services CAHLN Queen Elizabeth Hospital, Woodvile, Austrálie, který se v úvahách o možnostech léčby zaměřil i na malé podskupiny pacientů:

• HER2 pozitivní < 5 %,
• dMMR 3–5 %,
• mutace BRAF < 10 %,
• RAS wt anti‑EGFR naivní,
• mutace G12C RAS 3–4 %,
• fúze TRK < 1 %.

Celkově má dnes možnost třetí a další linie cílené léčby pouze asi 10 procent pacientů. „FTD/TPI (RECOURSE) a regorafenib (CORRECT) jsou v současné době jediné schválené možnosti pro 3. a další linie léčby u těchto malých podskupin pacientů se specifickými cíli léčby, což je podpořeno vysokou evidencí klinických studií. Pouze nízká evidence (fáze II) je pro reintrodukci anti‑EGFR,“ uvedl prof. Price.

To potvrzují i data z globální studie RECOURSE (n = 800), jíž se účastnili pacienti s histologicky potvrzeným mCRC, kteří již prošli dvěma a více liniemi léčby. Randomizováni do dvou skupin dostávali buď FTD/TPI, nebo placebo, obě skupiny také dostávaly nejlepší možnou podpůrnou péči. Medián OS se u pacientů na aktivní léčbě zvýšil na 7,2 měsíce (vs. 5,2 na placebu). Pacienti na FTD/TPI si udrželi ECOG po signifikantně delší dobu než nemocní na placebu (5,7 vs. 4 měsíce), 69 procent nemocných na aktivní léčbě nemělo ECOG PS změny od doby vstupu do studie, 84 pacientů setrvalo v ECOG PS 0/1 při ukončení léčby.

Analýza studie RECOURSE (RECOURSE exploratory post‑hoc analysis) se zaměřila na otázku, jak vybírat správné pacienty pro danou léčbu. Hodnotila pacienty podle prognostických faktorů, jako jsou počet lokalizací metastáz, čas od diagnózy prvních metastáz, ECOG PS (0–1), KRAS status a věk. Jak se ukázalo, dobrou prognózu měli pacienti s méně agresivním onemocněním, 1–2 metastatickými ložisky a s dobou od prvního diagnostikování metastáz 18 měsíců a déle (n = 386). Naopak špatnou prognózu měli pacientu s agresivní formou onemocnění a vysokou nádorovou zátěží, kteří měli tři a více lokalizací metastáz a čas od jejich diagnózy byl kratší než 18 měsíců (n = 414). Do skupiny s nejlepší prognózou patřili pacienti s nejlepšími prognostickými faktory a bez přítomnosti jaterních metastáz (n = 153). Pacienti s nejlepší prognózou dosáhli mOS 16,4 měsíce (vs. 8,6 na placebu), s dobrou prognózou 9,3 (vs. 6,8) a se špatnou 5,3 měsíce (vs. 4,4). Obdobně tomu bylo u mPFS, kde bylo u jednotlivých skupin dosaženo 5,4 měsíce (vs. 1,9), 3,3 měsíce (vs. 1,8) a 1,9 měsíce (vs. 1,7).

K dalším selektivním faktorům u těchto léků patří podle prof. Price profil biologické a klinické toxicity. „Víme, že FTD/TPI má vyšší hematologickou toxicitu, zejména neutropenii, kterou již umíme zvládat. Regorafenib má odlišný profil toxicity s častým hand‑foot syndromem, únavou, hypertenzí a průjmem, což může mít někdy dopad na kvalitu života pacienta,“ vysvětlil.

Závěry studie posilují i data studie PRECONNECT (cca 1 000 pacientů z 20 zemí) z klinického prostředí, kde byla podávána léčba FTD/TPI. Medián PFS zde dosahuje 2,5 měsíce, mECOG do doby zhoršení stavu 8,9 měsíce, bez nových projevů toxicity. Analýza dat zaměřená na kvalitu života ukázala, že tito nemocní si zachovali dobrou kvalitu života až do 7. cyklu léčby FTD/TPI. Data studie zároveň potvrdila, že předchozí léčba může ovlivnit výsledek terapie FTD/TPI, méně linií léčby a nepodávání regorafenibu bylo spojeno s lepšími výsledky terapie.

„Pro pacienty s mCRC jsou určitě potřeba i další terapie po 2. linii léčby. Pro většinu pacientů se otevírá studiemi podložená možnost léčby FTD/TPI nebo regorafinibem, kde rozdílná toxicita může ovlivnit volbu léku pro daného pacienta. Stejně tak bude volba ovlivněna prognostickými faktory. Kombinace FTD/TPI s bevacizumabem ukázala důležité zlepšení výsledků léčby. Rechallenge a reintroduction mohou být zváženy, ale pro tento krok chybí dostatek důkazů, ctDNA může ve volbě pomoci. Přínos volby další kombinované léčby v nejbližší době ukáží probíhající studie, které naše možnosti léčby doufejme dále rozšíří,“ uzavřel prof. Price.

Shrnutí

„Zvolit správnou strategii pro správného pacienta je velmi důležité nejen v první linii léčby. Zvolíme‑li správně 1. linii léčby, umožní nám to dělat další správná rozhodnutí ve 2., 3. a dalších terapeutických liniích. Výběr správné terapie vyžaduje najít rovnováhu mezi pacientem a onemocněním. A mít na paměti, že volba 1. linie je základní, protože ovlivní všechny další kroky v rámci kontinua poskytované péče. Vždy by měl být zvážen globální cíl léčby, zejména v závislosti na faktorech, jako je resekabilita tumoru, nádorová zátěž, symptomy a lokalizace nádoru. Nyní již také víme, že u každého pacienta před zahájením 1. linie léčby by měl být proveden test na mutace nebo alterace genu, především mutace RAS a BRAF i MSI/MMR a HER2. Pouze se znalostí toho všeho se můžeme vydat na cestu hledání správné léčby pro správného pacienta,“ shrnul obsah diskuse prof. Ciardiello.

Jak se přednášející shodli, dnes již existují možnosti volby léčby 1. linie i pro pacienty, kteří nejsou vhodnými kandidáty k intenzivní terapii. Někteří pacienti mohou mít méně agresivní 1. linii léčby, roli zde hraje věk, celkový stav, komorbidity a samozřejmě preference pacienta. Na základě evidence probíhajících studií (SOLSTICE) je v tomto případě možné použít v 1. linii léčby mCRC kombinaci FTD/TPI s bevacizumabem. Důležité je zvážit rozšíření kontinua péče za druhou a další linie léčby. Za důležité možnosti odborníci označili FTD/TPI nebo regorafenib, které zvyšují OS. Navíc, jak ukázala dánská studie, kombinace FTD/TPI s bevacizumabem může i po druhé linii léčby značně zlepšit výsledek léčby (PFS i OS). Jak se diskutující shodli, rozšiřující se možnosti a poskytování kontinuální péče jsou klíčem k lepším výsledkům léčby. Výzvou zůstává implementovat všechny tyto inovace do každodenní praxe.

Zdroj: MT