Fluorochinolony a riziko prodloužení QT intervalu

Bezpečnostní profil fluorochinolonů lékové agentury vyhodnocují již několik let. V dubnu 2003 vydala pracovní skupina pro farmakovigilanci Evropské lékové agentury (PhVWP, EMA) první doporučení týkající se rizika prodloužení QT intervalu, souvisejícího s podáváním těchto léčiv.

Od té doby byly nashromážděny a průběžně vyhodnocovány další údaje, zejména z preklinických studií, včetně elektrofyziologických in vitro studií, dále z klinických hodnocení, poregistrační studie i informace ze spontánních hlášení nežádoucích účinků. Shromážděné údaje se týkaly enoxacinu, gemifloxacinu, levofloxacinu, moxifloxacinu, norfloxacinu, ofloxacinu, pefloxacinu, prulifloxacinu a rufloxacinu.

PhVWP se na základě vyhodnocení všech skutečností rozhodla pro přehodnocení původního doporučení s následujícími závěry. Zjistilo se, že některé fluorochinolony (především ze skupiny I, viz níže) mají potenciál vyvolávat život ohrožující arytmie typu torsade de pointes. To se může stát většinou za podmínek, které přispívají k prodloužení QT intervalu, jako jsou hypokalémie, hypomagnezémie, bradykardie a vrozené nebo získané prodloužení QT intervalu. Ostatní fluorochinolony (ciprofloxacin, lomefloxacin, sparfloxacin a grapafloxacin) do tohoto přehodnocení sice nebyly zapojeny, ale na základě dosavadních znalostí byly do jedné ze tří nově vytvořených skupin s ohledem na riziko prodloužení QT intervalu zařazeny.

Do skupiny I byly zařazeny fluorochinolony s potenciálem prodlužovat QT interval. Řadí se mezi ně moxifloxacin, gemifloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin.

Ve skupině II jsou fluorochinolony s nízkým potenciálem prodlužovat QT interval a patří sem levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin.

Do skupiny III byly zařazeny fluorochinolony s velmi nízkým potenciálem prodlužovat QT interval nebo ty, u kterých dosud není dostatek informací k posouzení tohoto rizika. Tato skupina zahrnuje enoxacin, pefloxacin, prulifloxacin, rufloxacin, lomefloxacin.

Ke snížení rizika vzniku závažných arytmií při léčbě fluorochinolonovými chemoterapeutiky pak PhVWP doporučila následující opatření. Používání fluorochinolonů ze skupiny I je kontraindikováno u pacientů s přítomností známých rizikových faktorů prodloužení QT intervalu, jako jsou například vrozené či získané prodloužení QT intervalu, elektrolytové dysbalance, především nekorigovaná hypokalémie nebo hypomagnezémie, klinicky významná bradykardie, klinicky významné srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory nebo anamnéza symptomatických arytmií.

Fluorochinolony ze skupiny I zároveň nesmějí být podávány současně s jinými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid) a třídy III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antipsychotika (fenothiaziny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), tricyklická antidepresiva, některá antiinfektiva (sparfloxacin, erythromycin i.v., pentamidin), antimalarika (především halofantrin) a antihistaminika (terfenadin, astemizol, mizolastin) a jiné (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).

Opatrnost při jejich podávání je nutná u žen a starších pacientů, což jsou skupiny nemocných obecně citlivější k léčivům prodlužujícím QT interval, a také u pacientů užívajících přípravky, které mohou snižovat koncentraci draslíku nebo vyvolávat klinicky významnou bradykardii. Opatrnosti je dále zapotřebí u pacientů se současně přítomnými proarytmogenními faktory, jako je například akutní ischémie myokardu. Vzhledem k tomu, že riziko prodloužení QT intervalu souvisí s dávkou, nemá být překračována doporučená dávka a pro intravenózní přípravky má být dodržována doporučená délka aplikace.

V případě výskytu arytmií má být léčba přerušena a má být provedeno EKG vyšetření. Monitorace EKG je nově doporučena také v případě, že dojde k předávkování.

Pro látky ze skupiny II je doporučena opatrnost při podávání u pacientů s přítomností známých rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu a při současném podávání přípravků, u nichž je známo, že mohou prodlužovat QT interval. V případě předávkování těmito přípravky se také doporučuje monitorování EKG z důvodu možného výskytu prodloužení QT intervalu.

Pro léčiva ze skupiny III je doporučeno přidat do informací o přípravku doplnění o tom, že některé jiné látky ze skupiny fluorochinolonů jsou dávány do souvislosti s prodloužením QT intervalu a že pacient by měl lékaře upozornit, pokud má nebo měl problémy se srdečním rytmem. Pro ty fluorochinolony, u nichž není dostatek údajů ke stanovení míry rizika prodloužení QT intervalu, PhVWP doporučila držitelům rozhodnutí o registraci provést další potřebné studie.

SUKL proto vyzval držitele rozhodnutí o registraci léčivých přípravků, které obsahují fluorochinolonová chemoterapeutika, k aktualizaci informací o přípravcích (Souhrn údajů o přípravku – SPC – a Příbalová informace pro pacienta), v souladu s doporučeními PhVWP.

V České republice jsou v současnosti registrovány léčivé přípravky obsahující látky ze všech tří výše zmíněných skupin fluorochinolonů: ze skupiny I moxifloxacin, ze skupiny II levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin a ciprofloxacin a ze skupiny III prulifloxacin a pefloxacin. Ostatní fluorochinolony u nás nejsou v současnosti obsaženy v žádném registrovaném léčivém přípravku. Žádosti o příslušné změny v registracích by měly být SÚKL předloženy do konce dubna 2011.

                                                                                                                                       ime

Zdroj: MEDICAL TRIBUNE