Flexibilita inzulinových režimů a perspektivy léčby inzulinem

Léčba inzulinem sahá svou historií do 20. let minulého století a je tedy nejstarší hypoglykemizující léčbou. Zatímco léčba diabetes mellitus 1. typu (DM 1T) je možná výhradně podáváním inzulinu, pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM 2T) vyžadují po diagnóze onemocnění léčbu inzulinem dle vývoje této progresivní chronické nemoci. Výsledky významných klinických studií vedly v posledních letech k tomu, že cílové hodnoty glykémií a tedy i stav kompenzace diabetu se postupně snižují jako důsledek poznatků o toxickém působení hyperglykémií (glukotoxicita). Cílem terapeutických postupů u obou zmíněných typů diabetu se stává kompenzace, která se nejvíce přiblíží fyziologickému stavu.

Inzulin v léčbě diabetu je nejefektivnější lék, pomocí kterého nejrychleji dosáhneme uspokojivé kompenzace. Ale je důležité jeho správné podání – výběr správného exogenního inzulinu a adekvátnost dávky, jež bude řešit pacientovy hyperglykémie. Inzulinová sekrece u zdravých osob je úzce regulována a udržuje plazmatickou koncentraci glukózy v euglykemickém rozmezí během dne i noci. Protože v posledních letech byla již lépe popsána bazální a prandiální sekrece inzulinu a jejich regulace, byly vyvíjeny druhy exogenně podávaného inzulinu tak, aby byly kombinovány v režimech (bazální a bolusové inzuliny), které by se podobaly kinetice plazmatického inzulinu produkovaného endogenní inzulinovou sekrecí. Po stránce imunologické kompatibility bylo významným kvalitativním posunem v léčbě diabetu zavedení léčby humánním inzulinem (HM). Jejich podávání je také spojeno s progresivním použitím nových aplikačních pomůcek – inzulinových per. Tyto inzuliny jsou podávány v koncentraci 100 IU/ml a podle rychlosti nástupu biologického účinku, vrcholu působení a trvání účinku po s.c. podání je dělíme na krátce působící (Actrapid, Humulin R, Insuman R) a středně dlouze působící (Humulin N, Insulatard, Insuman Basal, tzv. NPH inzuliny). Nástup účinku krátce působících HM inzulinů je za 30 minut, maximálního účinku dosahují mezi 1–3 hodinami a doba působení je 4–6 hodin. Inzuliny středně dlouze působící mají nástup účinku za 1–3 hodiny, dosahují maximálního účinku mezi 4–12 hodinami a pak koncentrace postupně klesá s celkovou dobou působení 12–16 hodin (max. 20 hodin). Tyto vlastnosti humánních inzulinů způsobují kolísání glykémií, což např. v případě večerního podání středně dlouze působícího inzulinu může vést k obávané noční hypoglykémii.

Zejména u diabetiků 1. typu je pak důsledkem např. nepoměru mezi dobou podání inzulinu, zahájením jídla a jeho množstvím i fyzickou aktivitou značná glykemická variabilita, což může vést k častým hypoglykémiím. Jak prokázaly klinické studie, důsledkem je pak i hmotnostní přírůstek.

Proto byla dále vyvíjena tzv. inzulinová analoga cestou rekombinantní DNA technologie, kdy úpravami v molekule inzulinu dochází ke změně farmakokinetiky. Byla vyvinuta krátkodobě působící analoga (aspart, glulizin, lispro) a dlouhodobě působící analoga (detemir, glargin), která po subkutánním podání mají nahradit chybějící endogenní sekreci inzulinu tak, aby profil účinku byl co nejbližší vlastnostem endogenního inzulinu. Krátkodobá analoga se rychleji a pravidelněji vstřebávají z podkoží a mají kratší dobu účinku (maximální účinek za 30–45 minut, doba působení 2–5 hodin), je možno je aplikovat těsně před jídlem či po jídle, ale nejfyziologičtější farmakokinetický profil je při aplikaci 10–15 minut před jídlem. Používají se především k ovlivnění postprandiální glykémie, jejich použití snižuje riziko hypoglykémie za 3–4 hodiny po jídle. Dlouhodobě působící analoga jsou užívána k náhradě bazální sekrece inzulinu, podávají se obvykle jednou denně, u diabetiků 1. typu je třeba někdy jejich dávku při kombinaci s krátkodobými analogy rozdělit do dvou dávek. Po aplikaci do podkoží jejich vlastnosti vedou k tomu, že nástup jejich účinku je za 2–3 hodiny, maximální účinek mezi 10–18 hodinami a doba působení 24–36 hodin. Jejich účinek je téměř bezvrcholový a opakované podávání ve stejnou dobu vede ke snížení variability účinku. Tato analoga mají dle výsledků kontrolovaných klinických studií prokázané výhody proti NPH inzulinům. Jejich podání vede k nižšímu riziku hypoglykémií, zejména v nočních hodinách, snižují glykémii nalačno efektněji, vedou k menším hmotnostním přírůstkům a je menší fluktuace glykémií. Dalšími zvláštními přípravky jsou stabilizované směsi inzulinu – kombinované inzuliny, což jsou neutrální suspenze protamin‑zink‑ ‑inzulinu (humánní, aspart nebo lispro) v roztoku rozpustného krátce nebo ultrakrátce působícího inzulinu v určitém poměru s bifazickým účinkem, kdy číslo značí podíl krátce působícího HM inzulinu (Humulin M3, Insuman Kombi25, Mixtard30) nebo krátkodobého analoga (Humalog Mix 25, Humalog Mix 50, NovoMix30). Tyto směsi jsou nejčastěji používány v režimech konvenční léčby s podáváním 1–2× denně, aplikace této směsi pokrývá bazální potřebu inzulinu, koriguje glykémii nalačno a preprandiální glykémie a také postprandiální vzestup glykémie po podání jídla.

DM 1T je jednoznačně indikován k intenzivní inzulinové léčbě (IIT), což znamená kombinaci opakované dávky preprandiálně podaného inzulinu a dlouze působícího inzulinu (1–2× denně) v režimu tzv. bazál/bolus. Od kombinací HM inzulinů se nyní přechází k léčbě inzulinovými analogy, které dle výsledků klinických studií vedly např. k většímu poklesu glykémií nalačno a nižšímu výskytu nočních hypoglykémií.

U pacientů s DM 2T využíváme několik inzulinových režimů, jejichž volba závisí na průběhu glykémií u konkrétního pacienta. Konvenční režimy znamenají:

1. podávání středně dlouze působícího HM inzulinu nebo dlouhého inzulinového analoga 1× denně. 2. podávání premixovaných inzulinů – HM či analog – 2× denně. Intenzifikované režimy jsou podání: 1. pouze krátkého HM inzulinu nebo krátkodobě působícího analoga před jídlem 3× denně.

2. intenzifikovaný režim bazál/bolus jako u DM 1T.

Tyto inzulinové režimy byly podrobeny mnoha klinickým studiím, které někdy prokázaly jen malé rozdíly mezi nimi. Je třeba si uvědomit, že zařazení pacienta do klinické studie podléhám určitým předpisům, takže náhodně přidělený režim vždy nemusí být nejvhodnější pro toho kterého pacienta.

Protože zejména u DM 2T se jedná o heterogenní skupinu nemocných spíše vyššího věku s různou poruchou sekrece inzulinu, s přítomnou rezistencí na inzulin a také s diagnózami dalších zejména kardiovaskulárních komorbidit, měli bychom při rozhodování využívat možností léčby s cílem dosáhnout nejen dobré kompenzace, ale také přihlížet k bezpečnosti léčby. To znamená mít na paměti riziko vzniku hypoglykémie. Je vědecky prokázáno, že hypoglykémie vede mj. k změnám ve fibrinolýze, iontové nerovnováze provokací dysrytmií a i k náhlému úmrtí. Je dokumentováno, že agresivní léčbou vyvolané hypoglykémie zvýší riziko srdečních příhod a závažná hypoglykémie je nejsilnějším prediktorem kardiovaskulární mortality (studie VADT). Hypoglykémie navíc z pohledu pacientů zhoršují kvalitu jejich života a vedou ke snížení adherence k léčbě. To ostatně potvrdila nedávno uveřejněná data průzkumu GAPP (Global Attitudes of Patients and Physicians). Efektivní léčba inzulinem zahrnuje splnění čtyř faktorů: zahájení, adherence, vytrvalost a intenzifikace. Průzkum, který zahrnul odpovědi 1 530 pacientů léčených inzulin a koreloval je i s názory 1 250 lékařů v osmi zemích, potvrdil, že vynechávání dávek inzulinů, tedy zhoršení adherence k léčbě, je způsobeno mnoha důvody – např. cestováním, pracovním zaneprázdněním, vynecháním jídla, stresem atd., ale také tím, že až 80 % pacientů má zkušenosti s hypoglykémií, kterou zvládnou sami, 14 % se pak následně raději smiřuje s vyššími hodnotami glykémií a 16 % pak inzulin bere v jiných dávkách, aby redukovali riziko zejména noční hypoglykémie. Přáním pacientů i lékařů ke zlepšení léčby inzulinem by přispěl mj. inzulin, který by nemuseli aplikovat každý den, a z pohledu lékařů by tento inzulin měl udržet účinnost, i kdyby pacient dávku vynechal. Lékaři také poukázali na fakt, že by byli v léčbě agresivnější, kdyby nemuseli mít obavy z hypoglykémie. Příslibem je proto nový inzulin degludek firmy Novo Nordisk (Tresiba®), který byl již schválen po registračním řízení Evropské lékové agentury. Je to nový ultradlouhodobě působící inzulin, jehož dlouhodobý efekt je důsledkem úpravy molekuly (chybění threoninu na pozici B30 a navázání molekuly MK v pozici 29B řetězce), což vede k tvorbě multihexamerů v místě aplikace. Výsledkem je pak bezvrcholový účinek delší než 24 hodin, a to až 40 hodin. Dle clampových studií jeho opakované podání má nižší intraindividuální variabilitu než současná analoga. Publikované výsledky klinických studií fáze III u DM 1T a DM 2T zahrnuly výsledky studií u 4 330 pacientů, kde byl potvrzen nižší výskyt nočních hypoglykémií proti inzulinu glargin. Jedna z klinických studií prokázala, že inzulin degludek může být flexibilně podán v jakoukoliv denní dobu a že čas podání degludeku lze měnit ze dne na den, aniž to poškodí kompenzaci diabetu.

Další možností, která rozšíří paletu bezpečnějších inzulinů, jsou ultrakrátce působící inzuliny, u nichž je změny vlastností docíleno vlivem enzymu hyaluronidázy. Tyto inzuliny se již testují a první dostupné informace popisují, že jejich profil působení přináší lepší kontrolu postprandiální glykémie a snižuje riziko hypoglykémie. Dle posledních poznatků je správně strukturovaná léčba léčbou individualizovanou, orientovanou na pacienta. Získané poznatky o nových inzulinech dávají naději, že mohou přispět k její větší bezpečnosti a flexibilitě pro pacienty s diabetem.

Zdroj: Medical Tribune