Fixní kombinace ramiprilu s amlodipinem v léčbě hypertenze

Souhrn

Kvalita terapie hypertenze významně ovlivňuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. Účinná farmakoterapie znamená kromě dosažení cílových hodnot krevního tlaku i dosažení poklesu cílových klinických ukazatelů, tj. snížení kardiovaskulárních událostí. Ke splnění tohoto záměru je u většiny pacientů nezbytné použít kombinační terapie, do které zařadíme medikaci se synergickým účinkem a s klinickou evidencí kardiovaskulární protekce. Fixní kombinace léčiv zlepšují adherenci pacientů k farmakoterapii. Kombinace inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru kalciových kanálů je doporučována jako základní antihypertenzní dvojkombinace. Mezi inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů s evidencí snížení kardiovaskulárních příhod patří již dvě desetiletí zavedené přípravky ramipril a amlodipin. Jejich kombinace vykazuje synergické farmakodynamické účinky a vyšší toleranci v důsledku nižšího výskytu nežádoucích účinků než jednotlivá farmaka podávaná samostatně. Nově uvedená fixní kombinace přípravků ramiprilu s amlodipinem představuje příklad optimální farmakoterapie hypertenze. Velikost podávané dávky fixní kombinace ramipril/amlodipin je individuálně rozdílná, obecná doporučení pro dávkování neexistují. V tomto článku uvedená orientační dávkovací strategie se opírá o klinické zkušenosti. Při potenciálním suboptimálním účinku fixní kombinace je k dispozici navržená strategie rozšiřování kombinační terapie.

Klíčová slova: terapie hypertenze / fixní kombinace / ramipril / amlodipin / dávkování

Summary

The standard of treatment in patients with systemic arterial hypertension has a profound effect on the incidence of cardiovascular morbidity and mortality. The aim of an effective pharmacological treatment, aside from meeting BP targets, is to meet clinical endpoints, i.e. to reduce the incidence levels of cardiovascular events. In order to achieve this goal, it is essential to apply a combination therapy in a majority of patients using medication with complementary mechanisms, together with a clinical proof of cardiovascular protection. Fixed combinations favour adherence to drug therapy. The combination of angiotensin‑converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium antagonists can be recommended as a basic alternative to a combination of two drugs. For two decades, ramipril and amlodipine have belonged to a group of established ACE inhibitors and calcium antagonists with the evidence for reducing cardiovascular events. Their combination supports the evidence for complementary pharmacodynamic effects and higher tolerability as a consequence of low incidence of adverse events compared to a single drug therapy. The recently released combination of ramipril plus amlodipin represents an example of an optimal medical treatment of arterial hypertension. The dosage of a fixed combination of ramipril/amlodipin varies individually and universal recommendations for an exact dosage are not available. The dosage scheme presented in this article is based upon clinical practice. In case of a suboptimal effect of a fixed combination, the strategy for a combination treatment augmentation is available.

Key words: treatment of hypertension / fixed combinations / ramipril / amlodipine / dosage

Úvod

Arteriální hypertenze je onemocnění s vysokou prevalencí a zároveň patří mezi hlavní rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Kvalita její léčby má široký dopad na zdravotní stav velké části populace. Farmakoterapie hypertenze vede ke kontrole krevního tlaku. Racionální farmakoterapie hypertenze navíc maximálním způsobem dokáže snížit kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. Při optimálním sestavení antihypertenzní medikace je nejvíce evidentní pokles incidence cévních mozkových příhod, srdečního selhání, důkazy jsou i pro oddálení nástupu systémových aterosklerotických komplikací. Klinický přínos farmakoterapie je patrný při dosažení normálních hodnot krevního tlaku, tj. < 140/90 mm Hg, některým rizikovým skupinám pacientů však nejvíce přinášejí prospěch nižší cílové hodnoty kolem 130/80 mm Hg.¹

U většiny pacientů nevede monoterapie ani při maximálních dávkách k žádoucí kontrole krevního tlaku, pouze 30 % pacientů je při terapii jedním antihypertenzivem léčeno dostatečně. Pro dosažení cílových hodnot krevního tlaku je zapotřebí u většiny pacientů antihypertenzní medikaci kombinovat. Ve strategii kombinační léčby jsou nejvíce doporučovány fixní kombinace zpravidla dvou účinných látek, které zlepšují dodržování dávkovacího schématu ze strany pacientů.¹ Při vhodném výběru a vhodné volbě dávek jednotlivých farmak je fixní kombinace účinná a dobře tolerovaná. Tím, jak se fixní kombinace osvědčuje u pacientů, roste její obliba u lékařů. Stoupající poptávka po fixních antihypertenzních kombinacích nastartovala produkci farmaceutických firem. V současné době je registrován v ČR již široký, pro lékaře hůře zvládnutelný, sortiment antihypertenzních přípravků slučujících v jedné tabletě různé účinné látky. Zdá se, že široký výběr fixních kombinací plně pokrývá požadavky lékařské praxe.

 Na trhu se nedávno objevila nová léková fixní kombinace ramiprilu a amlodipinu. Má tento produkt opodstatnění pro preskripci ve stávající široké nabídce fixních kombinací? Připomeňme podstatná data k jednotlivým molekulám.

Ramipril stále patří na vrchol pyramidy preferovaných inhibitorů ACE

Ramipril je dlouhodobě působící kompetitivní inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), který jako celá léková skupina patří mezi základní antihypertenziva. Podobně jako všechna farmaka této skupiny snižuje aktivitu renin‑angiotensinového systému (RAS) a zvyšuje koncentraci bradykininu.² Primární farmakodynamický účinek léčby spočívá ve snížení tvorby angiotensinu II a zesílení aktivity bradykininového systému. Důsledkem je systémová vazodilatace, snížení aktivity sympatického autonomního nervového systému, zesílená natriuréza a v neposlední řadě i pleiotropní účinek pozitivního ovlivnění endoteliální funkce.

Ač byl ramipril do klinické praxe zaveden již před 20 lety, zůstává i nyní vzhledem ke svým výhodným farmakologickým vlastnostem na vrcholu pyramidy inhibitorů ACE. Při příznivém farmakokinetickém profilu, dovolujícím dávkování jedenkrát denně, disponuje žádoucími farmakodynamickými účinky, které zaručují kardiovaskulární protektivitu. Oproti lékům stejné skupiny vykazuje ramipril vyšší vazbu k tkáňovému ACE³ poskytující možnost teoretického zdůvodnění v klinických sledováních dosahované vyšší kardioprotekce a angioprotekce. Účinnost a bezpečnost ramiprilu byla ověřena řadou preklinických i klinických studií. V preklinických studiích byly sledovány a prokázány komplementární pozitivní účinky na endotel cévní stěny: snížení průniku LDL do cévní stěny, antioxidační účinky, zvýšení fibrinolytické aktivity.⁴ Klinické studie u hypertoniků poskytují dostatek důkazů účinnosti léčby ramiprilem nejen na prosté snížení hodnot krevního tlaku, ale i na snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací, představující vlastní cílový produkt léčby. Zásadní data přinesly výsledky studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation),⁵ ve které bylo randomizováno 9 451 pacientů s přítomným kardiovaskulárním onemocněním: ischemickou chorobou srdeční, ischemickou chorobou dolních končetin, cévní mozkovou příhodou nebo diabetes mellitus plus dalším rizikovým faktorem. Ramipril v dávce 10 mg denně přidaný ke standardní terapii snížil za průměrné období 4,5 let četnost úmrtí, infarktů myokardu, cévních mozkových příhod o 22 % bez ohledu na hodnotu ejekční frakce levé komory (obr. 1).

Podstudie MICRO‑HOPE⁶ prokázala kromě kardioprotektivních účinků i účinky nefroprotektivní u nemocných s mikroalbuminurií a diabetes mellitus. Dlouhodobé trendy léčby ramiprilem v dávce 10 mg denně byly zmapovány prodloužením studie HOPE o dalších 2,6 let (studie HOPE‑TOO).⁷ Do pokračovací studie bylo převedeno 76 % pacientů z větve dříve aktivně léčené ramiprilem i větve placebové. V nastaveném časovém intervalu dodatečné léčby, v obou skupinách již ramiprilem bez placeba, nebyl rozdíl ve výskytu primárního cílového ukazatele již statisticky významný. Při zhodnocení celkové doby 7,1 let měla skupina pacientů léčených od začátku studie HOPE ramiprilem nižší celkový výskyt kardiovaskulárních příhod. Pozdní zahájení léčby ramiprilem u placebové skupiny neumělo vymazat účinek předchozí protekce ramiprilem. Obdobný účinek měla dlouhodobá léčba ramiprilem na prevenci vzniku nově vzniklého diabetes mellitus. Ramipril jako zlatý standard prevence kardiovaskulárních onemocnění byl vybrán jako srovnávací léčba k telmisartanu ve studii ONTARGET, ⁸ ve které nebyl novým farmakem překonán účinek ramiprilu, ve výskytu kardiovaskulárních událostí byl statistický rozdíl nevýznamný.

Kromě velkých klinických studií sledujících výskyt kardiovaskulárních událostí byly provedeny i klinické studie ověřující účinnost ramiprilu v ovlivnění výskytu diabetes mellitus a v ovlivnění orgánového poškození. Hypotézu snížení incidence diabetes mellitus při terapii ramiprilem řešila studie DREAM.⁹

Po dobu tří let bylo sledováno 5 269 pacientů s poruchou glukózové tolerance. Mezi skupinou léčenou ramiprilem a skupinou placebovou bylo patrné snížení výskytu diabetes mellitus o 9 %, které bylo statisticky klasifikováno jako nevýznamné. Významná však byla vyšší četnost navrácení hyperglykemických hodnot do euglykemických v ramiprilové skupině. Vedlejším pozitivním výsledkem bylo snížení hodnot jaterních enzymů v ramiprilové skupině. Při stejném antihypertenzním účinku ramipril oproti atenololu vedl podle výsledků studie RACE¹⁰ k významné regresi hypertrofie levé srdeční komory. Nefroprotektivní účinek ramiprilu dokumentuje studie REIN.¹¹ Ve skupině normotoniků i hypertoniků s chronickou renální insuficiencí a proteinurií došlo u pacientů léčených ramiprilem v průměru za 31 měsíců k poklesu proteinurie a statisticky významnému zpomalení progrese renální insuficience. K posouzení zástupných parametrů účinnosti kardiovaskulární prevence byla postavena studie SECURE,¹² kdy byl sledován vývoj aterogeneze. Ramipril ve srovnání s placebem při dlouhodobé terapii dokázal zpomalit progresi aterosklerotických změn karotického řečiště.

Celkově lze shrnout, že ke klinickým přínosům terapie ramiprilem počítáme kromě poklesu krevního tlaku významné pozitivní ovlivnění podstatných zástupných ukazatelů kardiovaskulárního rizika, jako jsou omezení vývoje hypertrofie a remodelace srdce i cév, zlepšení oxygenace myokardu, antiarytmický účinek (u fibrilace síní), snížení tuhosti cévní stěny, zlepšení inzulinové senzitivity, snížení proteinurie, zpomalení progrese nefropatie. Tvrdá data mortalitní i četností závažných kardiovaskulárních událostí, doložená výsledky velkých klinických studií, potvrzují účinnost terapie ramiprilem. Nežádoucí účinky jsou obdobné jako u ostatních inhibitorů ACE s výjimkou absence hypotenze po úvodní dávce.

Amlodipin – nejvíce preferovaný blokátor kalciových kanálů v ČR

Blokátory kalciových kanálů (BKK) patří mezi základní antihypertenziva. Mechanismus účinku je vysvětlován snížením přenosu kalcia do buňky s následným snížením tonu hladké svaloviny, které se nejvíce projevuje v cévním systému. Následná mírná vazodilatace převážně tepenného systému vede k poklesu krevního tlaku. Skupina BKK by měla být preferována při léčbě hypertenze zaměřené na prevenci cévních mozkových příhod, neboť dokáže snížit jejich výskyt nad rámec primárního antihypertenzního působení. Vysvětlení skupinového účinku BKK v prevenci cévních mozkových příhod je postaveno na teorii snížení variability krevního tlaku. Kolísavá hypertenze představuje kromě akcelerace poškození cílových orgánů navíc riziko vzniku cévních mozkových příhod.¹³ Nezanedbatelnou výhodou BKK je, že neovlivňují negativně metabolismus lipidů a sacharidů, nevedou k bronchokonstrikci a příznivě ovlivňují průtok krve cévním systémem v makrocirkulaci i mikrocirkulaci. Léčba BKK je pro pacienty bezpečná, není třeba sledovat laboratorní bezpečnostní parametry.

Amlodipin je řazen mezi dihydropiridinové BKK s výrazně dlouhým biologickým poločasem (30–60 hodin). Má antihypertenzní a antianginózní účinek. Navíc dle experimentálních prací pozitivně ovlivňuje endoteliální funkci.¹⁴ V preklinických studiích bylo prokázáno zvýšení endoteliální produkce oxidu dusnatého s následnými účinky antioxidačními. ¹⁵ Klinické studie sledující účinek amlodipinu na endoteliální funkci dávají kontroverzní výsledky. V ledvinách působí amlodipin vazodilataci vas afferens glomerulů, čímž zvyšuje filtrační tlak a natriurézu. Nejčastějšími nežádoucími účinky, závislými na dávce, jsou periferní otoky. Tyto nežádoucí účinky mohou být signifikantně zmírněny právě přidáním inhibitorů ACE do kombinace k BKK (viz dále).

Krátkodobou i dlouhodobou účinnost amlodipinu ve snížení krevního tlaku u hypertoniků prokazují desítky klinických studií. Ve studii TOMSH byl doložen antihypertenzní účinek amlodipinu ve skupině 131 pacientů. Po čtyřleté léčbě byla hypertenze adekvátně kontrolována u 83 % pacientů.¹⁶ Mortalitní studie VALUE srovnávala na velkém souboru pacientů účinnost dlouhodobé terapie valsartanem a amlodipinem v prevenci kardiovaskulárních příhod. Výsledky ukázaly vyšší účinnost amlodipinu zvláště v prvních šesti měsících terapie, které korelovaly s nižším výskytem kardiovaskulárních příhod.¹⁷

Amlodipin ve srovnání s placebem zpomaloval progresi koronární aterosklerózy u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.¹⁸ Ze skupiny BKK je amlodipin nejvíce preferovaným antihypertenzivem. V ustálené kontrole krevního tlaku předčil i felodipin. Rozdíl v 24hodinové kontrole krevního tlaku amlodipinem a felodipinem se zaměřením na noční a ranní hodnoty byl testován u 216 pacientů s mírným a středním stupněm esenciální hypertenze. Po čtyřech a osmi týdnech léčby byl signifikantně větší počet responderů k antihypertenzivu, definovaný dosažením cílových hodnot, ve skupině amlodipinu. Amlodipin rovněž vedl k účinnějšímu snížení nočních hodnot krevního tlaku.¹⁹

Doporučení ČSH ke kombinační léčbě arteriální hypertenze

Na otázku, kdy namísto monoterapie sáhnout po kombinaci antihypertenziv, nám dává přesnou odpověď poslední doporučení České společnosti pro hypertenzi (ČSH) z roku 2012.¹ Zahájení kombinační léčby je indikováno v případě, pokud jsou počáteční hodnoty systolického tlaku ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolického tlaku ≥ 100 mm Hg. Dále je kombinační terapie doporučována při cílových hodnotách krevního tlaku 130/80 mm Hg. Důvodem preference kombinační terapie je její vyšší účinnost a časnější dosažení poklesu krevního tlaku. Rychle účinná léčba zvyšuje u pacientů důvěru a spolupráci na léčebném programu. Metodické doporučení ČSH zdůrazňuje přínos fixních kombinací, které zvyšují adherenci nemocných k podávané farmakoterapii.¹

Kombinace inhibitoru ACE a BKK je hodnocena jako základní antihypertenzní dvojkombinace vhodná pro většinu pacientů. Významný přínos poskytuje hypertonikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem, zvláště při manifestní ateroskleróze, nefropatii, diabetes mellitus a metabolickém syndromu.

Nová fixní kombinace ramiprilu a amlodipinu

Užití fixních kombinací jednotlivých léků má v léčbě hypertenze několik opodstatnění. Rozdílný mechanismus účinku jednotlivých farmak zvyšuje účinnost, která dává možnost použití nižších dávek s výhodou snížení rizika nežádoucích účinků. Vhodná kombinace umožňuje omezit vznik adaptačních kontraregulačních mechanismů, snižujících účinnost léku, a zároveň umožňuje neutralizovat druhým lékem nežádoucí farmakodynamické účinky léku prvního. Význam kombinační terapie v klinické praxi byl dokumentován metaanalýzou zahrnující 11 000 pacientů.²⁰ Statistická analýza prokázala, že kombinace dvou antihypertenzních léků různých tříd je pětkrát účinnější než dvojnásobné navýšení dávky léku podávaného v monoterapii (obr. 2). Fixní kombinace navíc vedou ke zvýšení compliance pacienta, ²¹ která je podmínkou pro účinnost terapie. V neposlední řadě snižují fixní kombinace ekonomické náklady farmakoterapie.

Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání inhibitoru ACE a BKK. Tento postoj se opírá o výsledky studie ASCOT a ACCOMPLISH. Ve studii ASCOT‑BPLA předčila ve všech sledovaných ukazatelích kombinace inhibitoru ACE s BKK kombinaci beta‑blokátoru s diuretikem. Dosažený významný pokles závažných kardiovaskulárních příhod ve skupině inhibitoru ACE s BKK byl konzistentní včetně poklesu celkové mortality, a to i při dosažení stejných hodnot krevního tlaku u obou skupin terapie.²² Studie ACCOMPLISH prokázala převahu kombinace inhibitoru ACE s BKK s 20% snížením kardiovaskulárních příhod nad kombinací inhibitoru ACE s diuretikem.²³ Příznivý účinek kombinace inhibitoru ACE s BKK lze vysvětlit výhodou vzájemně se doplňujících protektivních účinků. Kromě snížení kardiovaskulárních příhod je při kombinaci inhibitoru ACE a BKK dosaženo renoprotekce.²⁴

Fixní kombinace ramiprilu s amlodipinem splňuje požadavky na racionální kombinační léčbu hypertenze. Existují přímé důkazy, že synergický účinek obou látek snižuje krevní tlak u hypertoniků a diabetiků.²⁵ Důkazy nejúčinnější antihypertenzní kombinace s ohledem na snížení výskytu kardiovaskulárních událostí jsou doloženy nepřímo.^22,23 Kombinace ramiprilu s amlodipinem vykazuje vyšší toleranci v důsledku nižšího výskytu nežádoucích účinků než jednotlivá farmaka podávaná samostatně.²⁶

Ve studii ATAR byl prokázán pokles výskytu periferních otoků o 59 % ve skupině léčené kombinací ramiprilu s amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou amlodipinem v monoterapii.²⁷ Snížený výskyt periferních otoků lze vysvětlit dilatací postkapilárních venul inhibitorem ACE s následným snížením perfuzního tlaku v kapilárním řečišti.

Kombinace je metabolicky neutrální a splňuje hlediska ekonomické farmakoterapie. Různé dávky obou přípravků (ramiprilum/amlodipinum 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg) umožňují precizní titraci dle individuální účinnosti a tolerance směrem nahoru i směrem dolů.

Vyzkoušená dávkování fixní kombinace při antihypertenzní terapii

Změnu antihypertenzní terapie lze obecně doporučit jen při suboptimální účinnosti léčby, intoleranci léčby, nízké úrovni compliance léčby nebo při nevhodné původní strategii kombinované farmakoterapie. Zahájení léčby fixním kombinovaným antihypertenzivem je smysluplné při signálech nedostatečné compliance léčby a při rozšiřování léčby o další antihypertenzivum.

Pro dávkování fixní kombinace ramipril/ amlodipin neexistují obecná doporučení. Volba dávky je individuální dle zdravotního stavu konkrétního pacienta a jeho tolerance léčby. Na základě klinických zkušeností lze navrhnout dávkovací strategii, která má pouze orientační význam. Pro přechod na fixní kombinaci ramipril/amlodipin se nejvíce uplatní dávka 5 mg/5 mg. Nižší dávka by byla vhodná zejména při probíhající léčbě diuretikem, při snížené hydrataci pacienta a u starších věkových kategorií. Naopak vyšší kombinovaná dávka 10 mg/5 mg by byla bez předchozí titrace zpravidla bezpečná při hodnotách krevního tlaku ≥ 180/100 mm Hg. Nejvyšší dávka 10 mg/10 mg má místo jen pro titraci nahoru při nedosažení cílových hodnot fixní kombinací 10 mg/5 mg. Dávka 5 mg/10 mg by měla být používána méně, vzhledem k preferenční titraci ramiprilu do cílové dávky 10 mg. Titrace dávky by měla probíhat s časovým odstupem 1–2 týdnů. Při navýšení dávky ramiprilu ve fixní kombinaci je namístě provést za 3–5 dní kontrolu kalémie a kreatininémie.

Když fixní dvojkombinace nestačí

Při suboptimálním účinku fixní kombinace v maximálně tolerovaném dávkování je třetím lékem do kombinace diuretikum indapamid nebo chlortalidon. Hydrochlorothiazid nelze doporučit ani při použití nízkých dávek. Indapamid je metabolicky neutrální sulfonamidové diuretikum, které kromě mírného diuretického účinku disponuje přímým účinkem vazodilatačním. Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti se opírají o rozsáhlou studii HYVET²⁷ a PROGRESS.²⁸ Chlortalidon, diuretikum s dlouhým biologickým poločasem, prokázal ve studii ALLHAT stejnou redukci kardiovaskulárního rizika jako amlodipin a lisinopril.²⁹ V době vydání publikace není v ČR dostupný pro monoterapii, ale pamětníkům se jistě vybaví dříve dostupný lék Urandil. Kombinace chlortalidonu s amiloridem není optimální doplněk k předchozí terapii inhibitorem ACE.

U pacienta s rezistentní hypertenzí užívajícího trojkombinaci inhibitoru ACE, BKK a diuretika je možné farmakoterapii rozšířit o beta‑blokátor. Vhodnou volbou je nebivolol, nejméně vhodný je atenolol. Racionální alternativou mezi dalšími farmaky do kombinace jsou centrálně působící antihypertenziva ze skupiny selektivních agonistů imidazolových receptorů – rilmenidin nebo moxonidin. Pro tuto skupinu zatím nejsou k dispozici data, prokazující kardiovaskulární přínos. Vždy při navyšování terapie je racionální zvažovat možnou přítomnost sekundární hypertenze.

Závěr

Kombinační farmakoterapie hypertenze by měla být základní léčebnou strategií u většiny hypertoniků. Pacientům přináší výhodu vyšší účinnosti a bezpečnosti. Fixní kombinace rozšiřují výhody pacientů o vyšší komfort při nižší ekonomické zátěži. V léčbě pacientů s hypertenzí vzhledem k důkazům účinnosti na snížení kardiovaskulárního rizika představuje ramipril s amlodipinem v jedné tobolce fixní kombinaci první linie.

Literatura

1. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;10:785–801.

2. Mills TP. Ramipril: a review of the new ACE inhibitor. J Ark Med Soc 1992;88:437–440.

3. Salvetti A. Newer ACE inhibitors. A look at the future. Drugs 1990;40:800–828.

4. Todd PA, Benfield P. Ramipril. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1990;39:110–135.

5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin‑converting‑enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high‑risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–153.

6. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet 2000;355:253–259.

7. Lonn E, Bosch J, Yusuf S, et al.; HOPE and HOPE‑TOO Trial Investigators. Effects of long‑term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1338–1347.

8. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.

9. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551–1562.

10. Agabiti‑Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, et al. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta‑blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) study on behalf of the RACE study group. J Hypertens 1995;13:1325–1334.

11. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long‑term ramipril: REIN follow‑up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998;352:1252–1256.

12. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al. Utrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E. Circulation 2001;103:919–925.

13. Parati G, Faini A, Valentini M. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension. J Hypertens 2005;23:S19–S25.

14. He X, Zhang HL, Zhao M, et al. Amlodipine ameliorates endothelial dysfunction in mesenteric arteries from spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 2011;38:255–261.

15. Zhou M‑S, Edgar A, Jaimes EA, Raij L. Inhibition of oxidative stress and improvement of endothelial function by amlodipine in angiotensin II‑infused rats. Am J Hypertens 2004;17:167–171.

16. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of mild hypertension study. Final results. Treatment of mild hypertension study research group. JAMA 1993;270:713–724.

17. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–2031.

18. Pitt B, Byington RP, Furberg CD; for the PREVENT Investigators. Effect of Amlodipine on the Progression of Atherosclerosis and the Occurrence of Clinical Events. Circulation 2000;102:1503–1510.

19. Östergren J, Isaksson H, Brodin U, et al. Effect of amlodipine versus felodipine extended release on 24‑hour ambulatory blood pressure in hypertension. Am J Hypertens 1998;11:690–696.

20. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta‑analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290–300.

21. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed‑dose combination amlodipine/benazepril versus component‑ based free‑combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45–50.

22. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT‑BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

23. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high‑risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.

24. Souček M, Řiháček I. Léčba hypertenze v rámci metabolického syndromu. Kardiol revue 2010;12:73–76.

25. Tkacheva ON, Barabashkina AV, Novikova IM, Runikhina NK. The study of effects of ramipril and amlodipine combination in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus. Kardiologiia 2009;49:40–47.

26. Neutel JM, Smith DH, Weber MA, et al. Efficacy of combination therapy for systolic blood pressure in patients with severe systolic hypertension: the Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies (SELECT) study. J Clin Hypertens 2005;7:641–646.

27. Miranda RD, Mion D Jr, Rocha JC, et al. An 18‑week, prospective, randomized, double‑blind, multicenter study of amlodipine/ ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther 2008;30:1618–1628.

28. Bulpitt CJ, Beckett NS, Cooke J, et al.; on behalf of Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) Working Group. Results from the pilot study for Hypertension in the Very Elderly Trial. J Hypertens 2003;21:2409–2417.

29. The PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003;163:1069–1075.

30. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High‑Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin‑Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs. Diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.

Zdroj: Medicína po promoci