Fixní kombinace pro ovlivnění KV rizika

U nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem je pro adekvátní intervenci jednotlivých rizikových faktorů často nutné využívat kombinační léčbu. Není divu, že počet léků, které by měl pacient užívat, se neustále zvyšuje. Přitom je známo, že s rostoucím počtem užívaných tablet klesá compliance nemocných. Možností, jak tomuto negativnímu trendu čelit, je využívání fixních kombinací, které již nejsou jen doménou terapie hypertenze.

O využití fixních kombinací v léčbě hypertenze a také dyslipidémie se nedávno hovořilo na sympoziu společnosti Abbott, které se 16. října konalo v rámci XXI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP. Nad možnostmi zlepšení adherence pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem se zamýšleli prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni a doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Je známo, že compliance k léčbě je výrazně nižší u pacientů při ovlivňování kardiovaskulárních rizikových faktorů v primární prevenci a u asymptomatických chorob. To se týká např. hypertenze, ale i dyslipidémie. Podle prof. Rosolové je nízká compliance a hlavně perzistence k léčbě problémem u mladších a nově diagnostikovaných hypertoniků. Z práce nizozemských autorů vyplývá, že u hypertoniků ve věku do 40 let dosahuje perzistence k léčbě po dvou letech od diagnózy jen úrovně 40 procent. Dlouhodobou perzistenci také významně ovlivňuje typ antihypertenziva. Nejlépe jsou snášeny sartany, dále inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů. Známá Waldova studie také prokázala, že kombinace dvou antihypertenzních látek je přibližně pětkrát účinnější pro snížení krevního tlaku než zdvojnásobení dávky antihypertenziva v monoterapii. Použití fixní dvojkombinace pak zvyšuje adherenci k léčbě v průměru o 20 % v porovnání se situací, kdy pacient užívá stejnou kombinaci antihypertenziv, ale samostatně.

A jakou kombinaci antihypertenziv vybrat? Za nejlepší dvojkombinaci považují jak evropská, tak česká doporučení podání inhibitorů ACE nebo sartanů a blokátoru kalciového kanálu. Tyto léky se velice dobře doplňují a jejich synergický účinek se projeví jak vlivem na strukturu tepen, tak na jejich funkci. Vazodilatační, antiproliferační a antisklerotické účinky ovlivňují nejen mikrocirkulaci, ale projeví se i na velkých arteriích.

Fixní podání trandolaprilu a verapamilu

Prof. Rosolová se v další části svého sdělení zaměřila na pozitivní metabolické účinky podání kombinace trandolaprilu s verapamilem SR. Velkou část pacientů v kardiologických ambulancích a ordinacích praktických lékařů tvoří nemocní s ICHS a hypertenzí. Právě této skupině pacientů se věnovala studie INVEST, která testovala léčbu založenou na atenololu (podáveném samostatně nebo později v kombinaci s thiazidovým diuretikem a trandolaprilem) ve srovnání s léčbou verapamilem SR (byl také testován samostatně i ve fixní kombinaci s trandolaprilem a v případě potřeby také s hydrochlorothiazidovým diuretikem). Studie INVEST prokázala, že antihypertenzní léčba založená na kombinaci verapamil SR a trandolapril je stejně účinná v ovlivňování krevního tlaku jako strategie založená na podávání atenololu a hydrochlorothiazidu. Mezi skupinami nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly ve výskytu primárních cílů, tedy celkové mortality, infarktu myokardu a CMP. Ve skupině léčené verapamilem SR byl však zaznamenán významně nižší počet nově vzniklého diabetu a méně úmrtí či vzniku infarktu a CMP u diabetiků. „Souhrnně lze konstatovat, že fixní kombinace verapamilu a trandolaprilu SR je metabolicky prospěšná a pacientům také nabízí nefroprotektivní i kardioprotektivní účinky,“ uzavírá prof. Rosolová.

Možnosti, jak zvýšit adherenci při hypolipidemické intervenci

Na možnosti ovlivnění adherence u pacientů s dyslipidémií pomocí fixní kombinace hypolipidemik se v další přednášce soustředil doc. Vrablík. V úvodu připomněl, že kromě primární prevence často najdeme nízkou adherenci k léčbě i u pacientů v sekundární prevenci. Důvodem je velké množství různých léků, které nemocní často užívají; např. u diabetika 2. typu po infarktu myokardu to může být ASA, několik druhů antihypertenziv, statin, fibrát, beta‑blokátor, metformin a další přípravky. Všechny tyto léky mají data, která hovoří ve prospěch pozitivního ovlivnění daného rizikového faktoru, ale také prognózy nemocného. Při úvahách o zefektivnění léčby proto bývá obtížné vybrat ten, ze kterého by měl nemocný největší užitek. S jistotou lze však říci, že nejméně přínosná je medikace, kterou pacient neužívá. Důvodů pro zhoršenou adherenci k léčbě existuje více a jsou jak na straně pacienta, tak na straně lékaře. Jednou z možností, jak dosáhnout jejího zlepšení, je využívání fixních kombinací, což v léčbě dyslipidémií není zdaleka tak běžná věc jako v případě hypertenze. Důvodem je také fakt, že pro efektivitu kombinační hypolipidemické terapie nemáme tolik důkazů jako u kombinace antihypertenziv. Na druhou stranu je nutné si uvědomit, že intervence dyslipidémie je velmi zásadním pilířem k úspěchu v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Podle studie STENO připadá téměř 70 % úspěchu při snižování celkového kardiovaskulárního rizika diabetika 2. typu právě na farmakologické ovlivnění dyslipidémie.

Možné kombinace pro aterogenní dyslipidémii

A jaké máme v současnosti k dispozici možné kombinace hypolipidemik v modelovém případu diabetika po infarktu myokardu? Jejím základem bude bezpochyby statin. Pro tuto volbu hovoří mj. metaanalýza 14 studií s více než 18 000 diabetiky, která prokázala, že statiny nejenom snižují riziko kardiovaskulárních příhod, ale také celkovou mortalitu. Vzhledem k výskytu smíšené dyslipidémie u diabetiků by se pro případ kombinační hypolipidemické terapie dále mělo uvažovat o léku, který pozitivně ovlivní triglyceridy, popř. HDL cholesterol. „Takovou podmínku v současnosti splňují v zásadě pouze fibráty,“ konstatuje doc. Vrablík s tím, že prospěch z jejich podání mají především pacienti s aterogenní dyslipidémií charakterizovanou elevací triglyceridů a popř. snížením HDL cholesterolu. U těchto nemocných můžeme podle doc. Vrablíka počítat se snížením rizika makrovaskulárních komplikací a pozitivním ovlivněním jejich celkové prognózy. Toto tvrzení se opírá zejména o výsledky velkých fenofibrátových studií, jako byly studie FIELD a ACCORD. „Z nich vyplývá, že diabetici, popř. rizikoví pacienti se známkami inzulinové rezistence nebo se smíšenou dyslipidémií s významnou hypertriglyceridémií budou profitovat z přidání fenofibrátu do hypolipidemické kombinační léčby. Odpověď na otázku, proč fenofibrát snižuje kardiovaskulární riziko selektivně jen u hypertriglyceridemických osob, přináší analýza subpopulace nemocných ze studie ACCORD, na jejímž základě bylo zjištěno, že fenofibrát ovlivňuje především výkyvy postprandiální triglyceridémie, resp. tyto fluktuace významně snižuje,“ vysvětluje doc. Vrablík. Z praktického hlediska je pak ovlivnění postprandiálního metabolismu, včetně ovlivnění hladin lipidů, významnější než ovlivnění metabolických parametrů nalačno. Současně také platí, že u osob s vysokými triglyceridy nalačno dochází postprandiálně k jejich většímu vzestupu. Proto jejich postprandiální hodnota přesněji odráží míru kardiovskulárního rizika.

Fixní kombinace hypolipidemik

Novinkou, která může pomoci toto kardiovaskulární riziko účinněji snížit, je první fixní kombinace fenofibrátu a simvastatinu v dávkách 145/40 mg nebo 145/20 mg. Pro některé zdejší odborníky se však nejedná o úplnou novinku. Určitou zkušenost s tímto lékem mají lékaři v šestnácti českých centrech, kde s touto kombinaci probíhala klinická studie. „Podle očekávání přineslo užívání této fixní kombinace po dobu dvanácti týdnů ve srovnání s monoterapií statinem dramatické snížení triglyceridémie, příznivé ovlivnění LDL cholesterolu a zvýšení HDL cholesterolu, podobně jako tomu bylo ve studii ACCORD. Příznivá byla i bezpečnostní data. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly mezi fixní kombinací a monoterapií statinem. Tolerance fixní kombinační léčby byla velmi dobrá a nežádoucích účinků se v tomto případě nemusíme obávat o nic více než při podání fenofibrátu a simvastatinu samostatně,“ konstatuje doc. Vrablík a dodává, že výběr komponent pro tuto fixní kombinaci vycházel právě z rozsáhlé studie ACCORD. Kombinace fenofibrátu a simvastatinu byla totiž jako jediná z hypolipidemik testována ve velké mortalitní studii. Žádná jiná statinová molekula totiž mortalitní data v kombinaci s fibrátem nemá.

V případě léčby fibrátem je důležitou otázkou také její vliv na zvýšení sérového kreatininu. Vzestup koncentrace kreatininu oproti výchozímu stavu byl pozorován i v obou klinických studiích s novou fixní kombinací. „Mechanismus, jak k tomu dochází, pravděpodobně vůbec nesouvisí s glomerulární filtrací, která není podáváním fibrátu ovlivněna. Vzestup kreatininémie byl patrný i ve studii ACCORD, nicméně z analýz vyplývá, že se tento stav plně upravil bez reziduálního účinku na funkci ledvin,“ vysvětluje doc. Vrablík.

Není bez zajímavosti, že v nové kombinaci je obsažen fenofibrát ve formě nanočástic, která zlepšuje jeho biologickou dostupnost a umožňuje snížení množství účinné látky při zachování stejného biologického účinku. Novou kombinaci je navíc možné podávat nezávisle na příjmu potravy a denní době.

Z praktického hlediska je také důležité, že fixní kombinace simvastatinu s fenofibrátem se podá v jedné tabletě jednou denně a k dispozici jsou dvě různé síly simvastatinu 20 a 40 mg, vždy s fenofibrátem v dávce 145 mg. Fixní kombinace simvastatin a fenofibrát by měla být součástí komplexní léčby, která vedle farmakoterapie počítá také s dietou a vhodnou fyzickou aktivitou.

Zdroj: Medical Tribune