Fixní kombinace používejme všude, kde je to možné

Hypertenze patří mezi nejvýznamnější a zároveň nejčastější rizikové faktory kardiovaskulární morbidity a mortality. Ačkoli se Česká republika řadí mezi evropskou špičku v jejím managementu, krevní tlak (TK) má dlouhodobě pod kontrolou kolem 51 % hypertoniků užívajících farmakologickou léčbu, stále téměř polovina nemocných s hypertenzí tedy nevykazuje dostatečnou terapeutickou odpověď. Za neúspěch se u většiny pacientů hodnotí nesnížení hodnot krevního tlaku pod 140/90 mm Hg, u rizikových nemocných pod 130/80 mm Hg. Důvodů selhání léčby, ke které v monoterapii dochází až u 80 % hypertoniků, je hned několik. Na straně lékaře to může být zbytečná eskalace dávky tam, kde by bylo namístě nasadit kombinační léčbu. Na straně pacientů to bývá nízká compliance, kterou je možné zvýšit podáváním léčiv se synergickým a dostatečně dlouhým účinkem ve fixní kombinaci. Jednou z fixních kombinací na českém trhu je přípravek Concor Combi s léčivými látkami bisoprololem ze skupiny beta‑blokátorů a dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů amlodipinem. Nejen tento léčivý přípravek byl představen v rámci 11. cyklu seminářů Interna Informans pořádaných Českou internistickou společností ČLS JEP. O výhodách kombinační léčby pomocí fixních kombinací zde hovořil prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z II. interní kliniky Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně.

Léčba hypertenze vychází z evropských doporučení, která jsou podložena celou řadou velkých randomizovaných klinických studií. Příklon ke kombinační léčbě byl patrný již v guidelines z roku 2007. Ačkoli je současné podávání více antihypertenziv indikováno u téměř 80 % pacientů, v běžné klinické praxi je využíváno jen asi u poloviny. Během posledních dvou dekád se přitom na trhu objevovaly nové látky pouze sporadicky a propagace kombinační terapie tak představovala hlavní inovaci. Patofyziologický podklad pro superioritu kombinační terapie je nasnadě. Různými léky se zasahuje na více úrovních patogeneze hypertenze, čímž se omezuje aktivace kontraregulačních mechanismů. Ještě nedávno bylo při nedostatečné kontrole hypertenze jako další krok doporučováno zvýšení dávky nebo záměna antihypertenziva. „Paradigma léčby vysokého tlaku se však za posledních několik let změnilo. Velkou roli při tom hrála metaanalýza, již publikoval prof. David S. Wald v roce 2009 v American Journal of Medicine. Zahrnovala 42 randomizovaných studií s téměř 11 tisíci hypertoniky a mimo jiné z ní vyplývá, že přidání druhého antihypertenziva vede k až pětkrát vyššímu účinku než maximalizace dávky prvního léku. Tento trend přitom platí napříč jednotlivými skupinami antihypertenziv. Podobně neefektivní jako eskalace dávky je také prostá záměna za lék z jiné skupiny. Podle dostupné evidence by navíc při výchozí hodnotě krevního tlaku vyšší než 160/100 mm Hg měla být léčba dvojkombinací již zahájena,“ vysvětluje M. Souček.

Jak by měla vypadat ideální fixní kombinace?

Výhody kombinační terapie v léčbě vysokého krevního tlaku jsou nesporné. Pokud však způsobí, že pacient musí užívat větší množství tablet, pak hrozí významné riziko snížení jeho compliance. Jestliže užívá jednu tabletu, pak je jeho compliance po šesti měsících kolem 65 %, u dvou tablet 50 % a u tří tablet už jen 45 %. „V hypertenziologii se v této souvislosti široce cituje metaanalýza publikovaná v časopisu Lancet, kterou provedl Ajay K. Gupta. Porovnávala účinnost a compliance u volné a fixní kombinace antihypertenziv a zahrnovala patnáct klinických studií. Fixní kombinace byla spojena se signifikantně lepší compliance. Pacienti s fixní kombinací měli po léčbě lepší výsledky a paradoxně i nižší výskyt nežádoucích účinků. Evropské guidelines ji tak doporučují použít všude, kde je to možné,“ uvádí M. Souček s tím, že na ideální fixní kombinaci jsou kladeny vysoké nároky. Pacient musí dobře tolerovat všechny její složky, musí být potvrzena vyšší účinnost kombinace než jejích jednotlivých komponent, tedy aditivní či potenciační synergie. Nutností jsou také podobné farmakokinetické vlastnosti, dostatečně dlouhý účinek a pozitivní vzájemné ovlivnění výskytu a závažnosti nežádoucích efektů. Výhodná je rovněž dostupnost verzí přípravku s různými koncentracemi jednotlivých složek, které umožní vybrat vhodnou sílu léků na míru pro konkrétního pacienta: „Pokud se podaří těchto podmínek dosáhnout, pak jsou předpokládané výhody takové léčby jasné – jednodušší titrace dávky, pohodlnější užívání léku, potenciace či synergie účinku nebo lepší efekt u vybraných subpopulací nemocných. Jednou z kombinací, jež se takovým náročně dosažitelným vlastnostem blíží, je spojení amlodipinu a bisoprololu v přípravku Concor Combi.“

Antagonisté kalciového kanálu nezávisle zlepšují endoteliální dysfunkci a zpomalují progresi aterosklerózy blokádou procesů na několika úrovních. Jejich léčebný účinek probíhá přes omezení přísunu iontů vápníku do buněk hladké svaloviny cév, čímž způsobují periferní vazodilataci. Amlodipin patří mezi dihydropyridiny, které, na rozdíl od non‑dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu (verapamil, diltiazem), nemají výrazný bradykardizující účinek na myokard. To umožňuje jejich současné podávání s beta‑blokátory, mezi které patří druhá látka v přípravku – bisoprolol. Bisoprolol je vysoce selektivní inhibitor β1‑adrenergního receptoru, který výrazně snižuje vliv sympatiku na srdce. Tento lék navíc vykazuje poměrně dlouhodobý efekt a lze ho tedy užívat pouze 1× denně s dostatečným účinkem na systolický i diastolický krevní tlak během dne, stejně jako přes noc.

Nejlépe u hypertoniků se současnou tachykardií

Přípravek Concor Combi lze s výhodou použít u řady pacientů. Jednou ze skupin, která profituje nejvíce, jsou hypertonici se současnou tachykardií. Srdce totiž funguje podobně jako vypuzovací čerpadlo. Jeho práce závisí také na tom, jak dobře se během plnící fáze napustí krví. Čím je však tepová frekvence vyšší, tím kratší jsou diastoly a srdce se tak plní hůře. Podle dat zpracovaných italskými autory, kteří sledovali vztah srdeční frekvence a kardiovaskulárního i nekardiovaskulárního rizika mortality u 2 500 mužů, je horní hranice fyziologické frekvence někde mezi 65–70 tepy za minutu; pokud je vyšší, riziko rychle roste. Podobná data přinesly také studie provedené na hypertonicích. Rovněž zde se ukázala mortalita, bez ohledu na úspěšnost kontroly hypertenze, signifikantně, až trojnásobně vyšší už u osob, které mají srdeční frekvenci přes 70 tepů za minutu, což platí pro obě pohlaví. Vliv zvýšené TF byl sledován i ve skupině pacientů po infarktu myokardu. Bez ohledu na kvalitu léčby základního onemocnění vykazovali nemocní s frekvencí mezi 60–80 tepy za minutu dvojnásobnou úmrtnost oproti těm, jejichž frekvence byla pod 60 tepů, čtyřnásobnou úmrtnost pak vykazovali pacienti s 80–100 tepy a ti, kteří měli více než 100 tepů za minutu, ji měli dokonce až desetinásobnou. Klinická studie CIBIS potom zahrnovala pacienty se srdečním selháním. I u nich se potvrdil vliv rychlé srdeční akce na mortalitu. Vysoká tepová frekvence je tak podobně závažným rizikovým faktorem jako hypertenze, a to jak u těžce nemocných, tak i u jinak úplně zdravých lidí.

Co zjistily tři studie CIBIS?

Zmíněná trojitá studie CIBIS se věnovala právě užití bisoprololu u pacientů s pokročilým srdečním selháním. CIBIS I byla revoluční v tom smyslu, že byla prováděna v době, kdy byly beta‑ ‑blokátory u pacientů s NYHA III a IV dokonce kontraindikovány. Tato studie sice neměla mortalitní data, jasně však ukázala, že přidání bisoprololu k inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE‑I) jednoznačně snižovalo primární endpoint, pacienti se srdečním selháním tak z beta‑blokátorů profitují.

Efekt se projevil rovněž u nemocných s dilatační kardiomyopatií. Dvojitě zaslepená studie CIBIS II již mortalitu sledovala a popisovala 2 500 nemocných, zprvu léčených diuretiky a ACE‑I pro srdeční selhání. Také jim byl přidán bisoprolol, který oproti placebu mortalitu signifikantně snížil.

Konečně studie CIBIS III zkoumala, jestli je nutné zahajovat terapii ACE‑I, nebo zda je možné začít přímo beta‑blokátorem. Pacienti byli rozděleni do dvou větví, jedna dostávala po šest měsíců bisoprolol a poté jim byl k terapii přidán enalapril, druhá měla pořadí léčiv obrácené. Ukázalo se, že mezi oběma skupinami není žádný rozdíl, je tak jedno, v jakém pořadí se budou léky nasazovat. Beta‑blokátory se navíc, podle série studií CIBIS, jeví jako jediné bradykardizující léky, které mají pozitivní vliv na celkovou mortalitu. „Účinek kombinace bisoprololu přímo s amlodipinem potom ověřoval observační, otevřený, non‑komparativní průzkum indických autorů z roku 2006. Po podávání bisoprololu 801 pacientům došlo k významnému vylepšení stavu už po čtyřech týdnech léčby. Dosažení cílových hodnot krevního tlaku bylo zaznamenáno u téměř u 80 % z nich. U těchto nemocných klesla rovněž tepová frekvence. Ta totiž při užívání jiných lékových skupin určených k snížení krevního tlaku reflexivně stoupá. Přitom tachykardie je příčinou zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality a její management je tak podobně důležitý jako zvládnutí hypertenze,“ upozorňuje M. Souček.

Navíc i prevence ranních iktů

M. Souček připomíná také další skupinu nemocných, pro kterou jsou léky s obsahem blokátorů kalciových kanálů mimořádně vhodné. Jedná se o pacienty se zvýšeným rizikem vzniku cévní mozkové příhody (CMP). Z výsledků hned několika metaanalýz, například metaanalýzy uveřejněné v roce 2010 v časopise Lancet, totiž vyplývá, že tyto látky snižují výskyt CMP nad rámec pouhého efektu snížení krevního tlaku. V této souvislosti hraje důležitou roli zejména variabilita TK, která představuje významný prediktor první i následné CMP. Statistická závislost mezi fluktuací hodnot TK a koronárními příhodami je méně strmá, ale rovněž patrná: „Blokátory kalciových kanálů zaujímají v tomto ohledu výsadní postavení mezi ostatními antihypertenzivy, protože zvýšenou variabilitu TK tlumí nejlépe. Kromě toho je pro pacienty s rizikem vzniku CMP důležité i to, že amlodipin má dlouhý plazmatický poločas (35–50 hodin) a poskytuje tak celodenní ochranu před náhlými zvýšeními TK, včetně prevence ranních iktů, které vznikají při užití léčiv po noční dávkovací pauze. Přípravek s názvem Concor Combi tak spojuje v jediné tobolce výhody obou zmiňovaných, osvědčených a prověřených léčivých látek – bisoprololu a amlodipinu. Oproti volné kombinaci jednotlivých léčiv tato fixní kombinace nabízí účinné snížení krevního tlaku a lepší compliance pacientů,“ uzavírá.

Zdroj: Medical Tribune