Fixní kombinace – nevyužitá rezerva léčby hypertenze

Praktický kurs zaměřený na léčbu hypertenze a snižování kardiovaskulárního rizika se konal koncem května v pražském hotelu Corinthia. Pořádala jej Evropská společnost pro hypertenzi (ESH). Posluchači se zde mohli setkat se špičkovou sestavou mluvčích z celého regionu střední Evropy, včetně prezidenta ESH profesora Krzysztofa Narkiewitze. Letos tuto akci podpořila společnost Gedeon Richter.

Současná úroveň léčby hypertenze může být zdrojem ambivalentních pocitů. Na jedné straně mohou být čeští lékaři hrdi, že 40 % hypertoniků užívajících farmakologickou léčbu má krevní tlak pod kontrolou – to řadí Českou republiku na evropskou špičku. Na druhou stranu zbývá 60 % hypertoniků, jejichž tlak hodnotu 140/90 mm Hg přesahuje. Jednu z cest, jak tento podíl zlepšit, představuje větší důraz na kombinační léčbu. Tu stále nedostává velká část pacientů, kteří by z ní mohli profitovat. Tento dluh byl jedním ze stěžejních témat intenzivního kursu, jejž v květnu v Praze uspořádala Evropská společnost pro hypertenzi. Akce se kromě odborníků z Česka zúčastnili i lékaři ze Slovenska a Estonska, setkání tedy mimo jiné nabídlo i příležitost k porovnání mezi zeměmi, které mají mnoho společného.

O Česku a Slovensku je stále více slyšet

Na postavení kombinační terapie v doporučených postupech se zaměřil prezident ESH profesor Krzysztof Narkiewitz z univerzity v Gdaňsku, jenž se sám na tvorbě guidelines aktivně podílel. Díky hlasovacímu zařízení bylo jednání interaktivní. Bylo tak možné zjistit i některé zajímavé informace o názorech auditoria a hned na ně reagovat. První otázka, kterou K. Narkiewitz položil, zněla jednoduše: „Pokud byste vy měli tlak 160/100, jak zahájíte vlastní terapii?“ Beta‑blokátory a diuretika se jako léky první volby objevily jen ojediněle, 40 % účastníků zvolilo blokátory RAAS (s jednoznačnou preferencí inhibitorů ACE), polovina účastníků hlasovala pro kombinaci od samého začátku. Nejvíce hlasů (75 %) z této podskupiny získalo společné podávání inhibitorů ACE a blokátorů kalciového kanálu. Z dalšího hlasování vyplývalo, že 80 % účastníků věří, že jsou rozdíly jak mezi jednotlivými skupinami antihypertenziv, tak mezi léky patřícími do jedné skupiny. První evropská doporučení pro léčbu hypertenze pocházejí z roku 2003. Jde o společné dílo ESH a Evropské kardiologické společnosti. „V hodnocení expertů byl tento materiál zařazen mezi deset nejvlivnějších odborných prací z let 2003 až 2005,“ upozornil prof. Narkiewitz. Další guidelines jsou z roku 2007. Od té doby však doběhla řada stěžejních studií, jako je například ADVANCE či UKPDS. Také proto došlo v roce 2009 k tzv. přehodnocení (reappraisal). Následující plná verze evropských doporučení se pak očekává v roce 2013. „Jednoznačným trendem, patrným už v guidelines z roku 2007, je příklon ke kombinační léčbě.“ Teoretický podklad pro tento trend je jasný – různými léky se zasahuje na různých úrovních patogeneze hypertenze, čímž se omezuje aktivace kontraregulačních mechanismů. „Přehodnocení pak vyzdvihuje kombinaci inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů.“ Podklad pro tuto preferenci dává například studie ACCOMPLISH. Ta prokázala, že kombinace inhibitoru ACE (benazepril) s blokátorem vápníku (amlodipin) byla v redukci kardiovaskulárních příhod u rizikových pacientů efektivnější než kombinace inhibitoru ACE s thiazidovým diuretikem. Podobně tuto kombinaci inhibitoru ACE a blokátoru vápníku podpořila studie ASCOT, kde se ve větvi zaměřené na snižování krevního tlaku porovnávala kombinace amlodipinu a perindoprilu oproti beta‑blokátoru atenololu a thiazidovému diuretiku bendroflumethiazidu. Teoreticky by bylo možné uvažovat o více než 800 možných kombinací léků z pěti hlavních antihypertenzních skupin. Reálně je však tento počet mnohem omezenější – a dále spíše klesá. Například podle zmíněného přehodnocení pro podávání beta‑blokátorů musí být ještě nějaký další důvod než hypertenze (nejčastěji srdeční selhání), k podobně omezenému postavení směřují diuretika. Ještě nedávno při nedostatečné kontrole hypertenze bylo jako další krok doporučeno zvýšení dávky nebo záměna antihypertenziva. Za několik málo posledních let ale došlo k narušení tohoto základního paradigmatu. Velkou roli při tom hrála metaanalýza, kterou publikoval prof. David S. Wald v roce 2009 v American Journal of Medicine. Zahrnovala 42 randomizovaných studií s téměř 11 000 hypertoniky a mimo jiné z ní vyplývá, že přidání druhého antihypertenziva vede k pětkrát vyššímu účinku než maximalizace dávky prvního léku – a platí to napříč jednotlivými skupinami antihypertenziv. Stejně tak není účelná pouhá záměna jednoho léku za jiný v monoterapii. „Podle zmíněného přehodnocení z roku 2009 by při tlaku nad 160/100 měla léčba dvojkombinací již začínat,“ uvedl prof. Narkiewitz. „Přehodnocení se také zabývá otázkou fixní kombinace a zdůrazňuje její význam pro zlepšení compliance pacientů; tam, kde je to možné, bychom ji měli použít,“ dodal K. Narkiewitz. Zároveň dochází ke zjednodušení, pokud jde o cílové hodnoty. „Chybějí důkazy o tom, že snižování tlaku pod 130/90 přináší nějaký další benefit, naopak nyní víme, že při příliš agresivní léčbě dochází k vyššímu výskytu kardiálních příhod – jde tedy o typickou J křivku. V podstatě máme stejný cíl pro všechny pacienty. Když se nám podaří dostat systolický tlak pod 140, je to úspěch pro lékaře i pro nemocného.“ Prof. Narkiewitz se také s respektem zmínil o české, resp. slovenské hypertenziologii: „O České republice a v poslední době i o Slovensku je v našem oboru stále více slyšet, přichází stále více studií z této oblasti, ať už jde o základní výzkum nebo velmi dobré epidemiologické práce.“ Příkladem široce citované české práce, zabývající se populačními daty, je studie MONICA, resp. post‑MONICA. Šlo o sledování reprezentativního vzorku české populace v letech 1985 až 2007 a 2008 se zaměřením na zachycení změn většiny základních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Jeho závěr je pozitivní – u většiny parametrů byl zaznamenán pozitivní vývoj. Na kursu ESH o tom hovořila prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., vedoucí Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice. Ta byla hlavním řešitelem tohoto rozsáhlého výzkumného projektu. Z celkem šesti šetření vyplývá, že od roku 1985 klesá průměrný systolický i diastolický krevní tlak u obou pohlaví. Prevalence hypertenze klesá pouze u žen (z 42,5 % na 37,2 %). Přibylo osob, které vědí o své hypertenzi (u mužů z 41,4 % na 68,4 %, u žen z 58,9 % na 71,4 %). „Toto vědomí je lepší u starší generace, což je dáno především tím, že ve vyšším věku je častější příležitost ke změření tlaku,“ uvedla prof. Cífková. Zvýšil se rovněž počet farmakologicky léčených hypertoniků (u mužů z 21,1 % na 58,2 %, u žen z 38,9 % na 58,9 %). Kontrola hypertenze se zlepšila u obou pohlaví. „Jsou dvě cesty, jak hodnotit kontrolu krevního tlaku – buď jako základ vezmeme všechny hypertoniky, nebo jen ty léčené. Pokud zvolíme první způsob, je to u nás pouze 24 % u mužů i u žen, jinde v Evropě to ale není lepší. U druhé cesty to přesahuje 40 procent.“ Ve sledovaném období byl patrný signifikantní sestupný trend pro koncentraci celkového cholesterolu u obou pohlaví, v mužské populaci dále klesl počet kuřáků. Negativním trendem je vzestup BMI u mužů. I podle prof. Cífkové je jedna z příčin neuspokojivého stavu léčby hypertenze nedostatečné užívání kombinace přípravků: „V současnosti 41 % pacientů užívá monoterapii, 25 % dvojkombinaci, trojkombinaci má jedna třetina nemocných. V případě monoterapie užívá 52 % pacientů inhibitor ACE nebo AT1 blokátor, nejčastější kombinací je inhibitor ACE a beta‑blokátor, metabolicky výhodnější kombinaci inhibitoru ACE (případně AT1 blokátoru) s blokátorem kalciových kanálů užívalo pouze 22 % pacientů na kombinační léčbě.“

Více tablet znamená nižší compliance

Maďarskou hypertenziologii na kursu zastupoval profesor Czaba Farsang, čestný doživotní prezident Maďarské hypertenziologické společnosti. Mimo jiné připomněl některá data ze Španělska, která potvrzují význam kombinační léčby. V roce 1995 byl podíl pacientů s hypertenzí pod kontrolou pouze 13 % – přitom kombinaci antihypertenziv užívalo 28 % nemocných. V roce 2003 byla uspokojivá kontrola dosažena u 39 %, to už ale na kombinaci bylo 42 % pacientů. Pokud však kombinační léčba znamená více tablet, přináší to zároveň snížení compliance. „Víme, že pokud pacient bere jednu tabletu, je jeho compliance po šesti měsících kolem 65 %, u dvou tablet 50 % a u tří tablet už jen 45 procent.“ Právě to je hlavním důvodem preference fixních kombinací. Hlavním, ale ne jediným. Prof. Farsang v této souvislosti vypočítal, jaké jsou požadavky na ideální fixní kombinaci – dobrá tolerance jednotlivých látek, vyšší účinnost kombinace než jednotlivých komponent, aditivní nebo potenciační synergie, podobné farmakokinetické vlastnosti, dostatečně dlouhý účinek a pozitivní vzájemné ovlivnění výskytu a závažnosti nežádoucích příznaků. Tím je pak dán předpokládaný efekt takové léčby: jednodušší titrace dávky, pohodlnější užívání léku, potenciace nebo synergie účinku, lepší účinek u vybraných subpopulací nemocných a lepší compliance pacienta. Jednou z kombinací, jež se takovým vlastnostem blíží, je amlodipin a lisinopril – jejich fixní kombinace je na trhu dostupná pod obchodním názvem Amesos. O tom, proč může být výhodné kombinovat právě tyto dvě látky, na kursu hovořil prof. MUDr. Jiří Widimský, DrSc., vedoucí Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze 1. LF UK a VFN. V úvodu zmínil recentní metaanalýzu, kterou provedl A. K. Gupta. Porovnávala účinnost a compliance u volné a fixní kombinace antihypertenziv a zahrnovala patnáct studií. Fixní kombinace byla spojena se signifikantně lepší compliance a dopadla lépe, také pokud šlo o snížení tlaku a výskyt nežádoucích účinků. Prof. Widimský připomněl, že beta‑blokátory a diuretika mají nežádoucí metabolické účinky (včetně diabetogenního efektu), kombinace ACE inhibitoru a sartanu má negativní data ze studie ONTARGET. Postavení kombinace první volby si tak upevňuje spojení inhibitorů ACE a blokátorů kalciového kanálu. „Blokátory kalciových kanálů jsou preferovány například z hlediska prevence cerebrovaskulárních příhod. Z výsledků několika metaanalýz vyplývá, že blokátory kalciových kanálů snižují výskyt CMP nad rámec pouhého snížení krevního tlaku.“ V této souvislosti prof. Widimský zmínil také variabilitu krevního tlaku. „Ta představuje významný prediktor první i následné CMP, vztah mezi fluktuací hodnot krevního tlaku a koronárními příhodami je méně strmý, ale také existuje. Přesvědčivě to dokládá například studie ASCOT. Z metaanalýzy zveřejněné loni v časopisu Lancet vyplývá, že nejvíce tlumí zvýšenou variabilitu právě blokátory kalciových kanálů.“ Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu je vhodná především pro skupiny nemocných s hypertenzí a současně s hypertrofií levé komory, asymptomatickou aterosklerózou, mikroalbuminurií, metabolickým syndromem a diabetes mellitus. V případě lisinoprilu a amlodipinu mají obě složky prokázanou účinnost při prevenci hypertrofie levé komory, renálního poškození a remodelace cévní stěny, jež jsou způsobeny hypertenzí. Působí nejen zmírnění již vzniklého poškození, ale také inhibuje další progresi. Oba léky, lisinopril i amlodipin, mají dostatečnou evidenci z klinických studií o pozitivním dopadu na kardiovaskulární mortalitu i morbiditu.

Oporu pro podávání této kombinace dává např. studie HAMLET (Hypertension therapy: Amlodipine and Lisinopril Evaluation Trial). Ta ověřovala účinek monoterapie a současně kombinační léčbu amlodipinu a lisinoprilu. Šlo o multicentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii, do které byli zahrnuti nemocní s primární hypertenzí, část dostávala 5 mg amlodipinu, část 10 mg lisinoprilu a část pacientů kombinaci obou. Ověřovala účinek na systolický a diastolický krevní tlak, compliance pacientů a bezpečnost a snášenlivost. Z výsledků vyplynula vyšší účinnost kombinační léčby (změna hodnot systolického/diastolického krevního tlaku na vrcholu dávkovacího schématu dosáhla u amlodipinu 17,9/11,9 mm Hg, u lisinoprilu 20,2/12,2 mm Hg a u kombinace 23,4/13,1 mm Hg; pro sTK p < 0,1), současně i její větší snášenlivost. Druhou studií zabývající se fixní kombinací těchto dvou přípravků je studie ALFESS (Amlodipin with Lisinopril eFfEcts on blood preSSure). Zde byl hlavním investigátorem prof. Farsang. Studie byla nezaslepená, prospektivní a multicentrická a proběhla v rámci deseti maďarských center. Účastnili se jí pacienti starší 55 let s primární hypertenzí 1. a 2. stupně, léčení neúspěšně blokátory kalciových kanálů a/nebo inhibitorem ACE. Krevní tlak byl pacientům měřen rtuťovým manometrem a pomocí 24hodinové monitorace, pacienti byli léčeni fixní kombinací lisinopril a amlodipin. Hodnoceny byly účinnost a bezpečnost fixní kombinace. K normalizaci hodnot krevního tlaku došlo u většiny nemocných (během třetí návštěvy se hodnoty TK pohybovaly na 129/80 mm Hg), současně se pacientům i klinicky významně zlepšila kvalita života. I zde se prokázal synergický efekt na bezpečnost léčby. Lisinopril snižuje výskyt amlodipinem indukovaného edému a sklonu k tachykardii.

Zdroj: Medical Tribune