Fixní kombinace, která zaplňuje prázdné místo v diabetologii

Od loňského podzimu je i v České republice k dispozici fixní kombinace ultradlouze působícího inzulinu degludek a analoga GLP‑1 liraglutidu. Přípravek přichází na trh pod názvem Xultophy a odpovídá na celou řadu dosud nenaplněných potřeb jak samotných diabetiků, tak zdravotníků, kteří se léčbou diabetu zabývají.

Cílem léčby diabetu není jen normalizovat glykemii, ale prodloužit nemocnému život a snižovat jeho kardiovaskulární morbiditu. Toho by mělo být dosaženo bez nežádoucích účinků – především bez hmotnostního přírůstku a hypoglykemií. Nyní lékaři dostávají do rukou nástroj, který cestu k tomuto cíli usnadňuje. Jde o fixní kombinaci ultradlouze působícího bazálního inzulinu degludek a analoga GLP‑1 liraglutidu.

Liraglutid je strukturálně velmi podobný endogennímu GLP-1, sdílí s ním 97 procent aminokyselinové sekvence. Stejně jako tělu přirozený GLP-1 stimuluje betabuňky pankreatu k sekreci inzulinu a naopak snižuje uvolňování glukagonu, disproporčně především během vysoké koncentrace glukózy v krvi. Látka pomáhá snižovat chuť k jídlu, navozuje pocit sytosti a vede k úbytku tělesné hmotnosti.

Inzulin degludek má unikátní strukturu včetně zapojené mastné kyseliny, která vede k mimořádně stabilní koncentraci v cirkulaci, což souvisí s ultradlouhou dobou působení – až 42 hodin. Sice se stále podává jednou denně jako stávající dlouhodobě působící inzulinová analoga, ale jeho farmakokinetické vlastnosti umožňují značnou flexibilitu dávkování.

Propojit tyto dvě látky do jednoho aplikačního systému dává smysl – obě molekuly mohou účinkovat aditivně a podle všeho i synergicky, a to jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti.

Zatímco bazální inzulin dobře snižuje noční glykemii a glykemii nalačno, agonista receptoru GLP‑1 liraglutid spíše prodlužuje její postprandiální kontrolu.¹ Podle recentních dat ze studie LEADER má kardioprotektivní a nefroprotektivní účinek. Inzulin sice obecně zvyšuje tělesnou hmotnost, agonista receptoru GLP‑1 ji ale naopak snižuje. Pomalejší titrace liraglutidu ve fixní kombinaci vede ke snížení výskytu nevolnosti jakožto obecně nežádoucího účinku agonistů GLP‑1. Kombinace potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu a kromě toho téměř nezvyšuje riziko vzniku hypoglykemií.

POMĚR, KTERÝ VYHOVUJE VĚTŠINĚ PACIENTŮ

Určitou nedůvěru v koncept fixní kombinace analoga GLP-1 a inzulinu může vyvolávat to, že v praxi se dávka inzulinu častěji titruje, kdežto dávka analoga GLP- 1 zůstává relativně stálá. Skutečně mimořádná pozornost proto byla věnována poměru, ve kterém jsou obě látky kombinovány tak, aby zvolený poměr vyhovoval většině pacientů. Na jednu jednotku inzulinu degludek v kombinaci IDegLira připadá 0,036 mg liraglutidu. Maximální denní dávka je 50 jednotek inzulinu, což odpovídá 1,8 mg liraglutidu. Při převedení nemocného z bazálního inzulinu se zpravidla začíná na šestnácti jednotkách a dávka se postupně titruje.

KDYŽ INZULIN NESTAČÍ…

Fixní kombinace degludek/liraglutid je v České republice hrazena u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 jednotek po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované koncentrací glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) nižší než 60 mmol/mol.

Úhradový mechanismus v tomto případě obsahuje požadavek, aby v léčbě pokračovali jen ti nemocní, kteří na ni dostatečně odpovědí. Nedojde‑li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či k většímu poklesu koncentrace HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po šesti měsících léčby, fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid není dále hrazena. Podle dosud dostupných dat by u většiny pacientů neměl být problém tuto podmínku splnit.

Přípravek Xultophy prochází extenzivním programem klinického zkoušení, ve kterém je hodnocen u různých populací pacientů a oproti různým komparátorům. Stěžejní je studie DUAL V.² Její design odpovídá tomu, za jakých podmínek je tato fixní kombinace hrazena v České republice – tedy jako nová možnost intenzifikace léčby po selhání bazálního inzulinu.

Fixní kombinace degludek/liraglutid zde byla porovnávána s uptitrací inzulinu glargin u diabetiků 2. typu, u nichž nestačila ke kontrole glykemie dávka inzulinu glargin v rozmezí 20 až 50 jednotek. Primárním cílem studie byl složený cílový ukazatel, který je relevantní při léčbě diabetu 2. typu, tedy kompenzace diabetu, která není doprovázena vzestupem tělesné hmotnosti a vzestupem počtu hypoglykemií. Do této otevřené randomizované studie třetí fáze vstoupilo 557 nemocných. Vstupní dávka inzulinu glargin byla 32 jednotek. Maximální dávku fixní kombinace představovalo 50 dávkovacích jednotek (ekvivalent 50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu), maximální dávka inzulinu glargin nebyla stanovena. Naprostá většina pacientů zároveň užívala metformin. Sledování trvalo 26 týdnů. Při léčbě fixní kombinací signifikantně více pacientů dosáhlo cílové hodnoty HbA_1c méně než 7 % bez hypoglykemie a bez přírůstku tělesné hmotnosti, a to platí bez ohledu na výchozí hodnotu glykovaného hemoglobinu. Nejvyšší rozdíl (32 % vs. 5 %) byl zaznamenán u nemocných s nejhorší kompenzací na začátku, tedy u těch s hodnotou glykovaného hemoglobinu převyšující 8,5 %.

Cestu k dalšímu zjednodušení léčby otevírá studie DUAL IV. Jednalo se o klinické hodnocení s délkou sledování 32 týdnů, do kterého bylo zařazeno 420 nemocných, u nichž metformin (případně v kombinaci s pioglitazonem) nestačil ke kontrole onemocnění. Všichni byli léčeni fixní kombinací degludeku a liraglutidu, avšak v různých režimech. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – v první byla fixní kombinace titrována jednou týdně na základě dvou glykemií nalačno, ve druhé se dávka upravovala dvakrát týdně na základě tří glykemií nalačno (tato hodnota tedy byla měřena šestkrát týdně). Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu jednoduššího, podle autorů pragmatičtějšího přístupu. To se také podařilo.

Terapeutický algoritmus s titrací jednou týdně nebyl horší než titrace dvakrát za týden. Hodnota HbA1c poklesla velmi podobně – o dvě procenta. Také vliv obou léčebných režimů na glykemii nalačno byl srovnatelný. Stejná byla i denní dávka přípravku Xultophy na konci studie. Při častější titraci se sice dávkování u fixní kombinace zvyšovalo rychleji, na konci ale mezi oběma rameny nebyl zjištěn rozdíl – v obou případech šlo průměrně o 41 dávkovacích jednotek, což odpovídá 41 jednotkám inzulinu degludek a 1,48 mg liraglutidu.

K dispozici jsou nyní už i závěry dlouhodobých sledování, například extenze studie DUAL I.³ V té byl Xultophy porovnáván oproti monoterapii degludekem a monoterapii liraglutidem. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 : 1, zhruba polovině z nich tedy byla k perorálním antidiabetikům přidána fixní kombinace degludeku a liraglutidu, čtvrtině pouze degludek a čtvrtině pouze liraglutid. Fixní kombinace a degludek v monoterapii byly titrovány podle ranní glykemie nalačno s cílovou hodnotou 4 až 5 mmol/l, liraglutid byl podáván v dávce 1,8 mg denně. Primárním cílovým ukazatelem byla změna v hodnotě glykovaného hemoglobinu po 26 týdnech léčby. Ten u pacientů léčených fixní kombinací poklesl po 26 týdnech léčby o 1,9 % – z 8,3 % na 6,4 %. U degludeku byl zaznamenán pokles o 1,4 % a u liraglutidu o 1,3 %. Fixní kombinace v porovnání s monoterapií degludekem vykázala o 32 procent nižší výskyt hypoglykemií, samotný liraglutid vedl k hypoglykemii jen výjimečně. Také gastrointestinální nežádoucí účinky se ve studijním rameni s fixní kombinací vyskytovaly o polovinu méně často než při podávání analoga GLP-1 samotného. Mezi pozitiva přípravku Xultophy se dá počítat i to, že dávka inzulinu byla o 37 procent nižší u kombinace než při monoterapii degludekem (39 jednotek vs. 62 jednotek). U pacientů léčených fixní kombinací došlo k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 0,4 kg.

Extenze studie prokázala, že tato data platí i po roce.⁴ Tohoto prodlouženého ročního sledování se zúčastnilo 1 311 nemocných (z původního počtu 1 663 pacientů). Po roce byl pokles hodnot při podávání kombinace 1,8 %, při léčbě samotným degludekem 1,4 % a při monoterapii liraglutidem 1,2 %. Výrazný pokles hodnot HbA1c, k němuž došlo na začátku studie, zůstal i po roce stabilní, stejně jako byl stabilní počet pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot. Křivka vývoje hodnoty glykovaného hemoglobinu je v tomto případě mimořádně plochá.

SÍLA JEDNODUCHOSTI

Adherence k léčbě diabetu je obecně nízká, v případě inzulinoterapie je ještě horší než při podávání perorálních antidiabetik. Dodržování terapie, tak jako kdekoli jinde v medicíně, závisí na složitosti režimu – čím je léčebné schéma složitější, tím méně je pacient dodržuje. Méně denních dávek jednoznačně znamená lepší adherenci.

Fixní kombinace umožňuje, aby byl pacient léčen jednou injekcí jednou denně za použití jednoho předplněného aplikačního systému, což je z hlediska preferencí pacientů klíčové. Tato jednoduchost má pozitivní vliv na compliance nemocných. Lék se aplikuje s jídlem či bez něj, pokud možno ve stejnou dobu, mezi jednotlivými dávkami by mělo uplynout osm hodin.

Pro compliance nemocných je důležité i to, jak dlouho musejí na účinek léku čekat. Pozitivní dopad na hmotnost a kontrolu glykemie je při léčbě přípravkem Xultophy zaznamenatelný už po čtyřech týdnech. I to se může promítnout v lepší spolupráci diabetika a v jeho aktivnějším přístupu k vlastní léčbě.

Pro klinické lékaře i pro pacienty je podstatné, že se díky fixní kombinaci degludek/ liraglutid dostávají k terapeutickým možnostem, které zatím byly v České republice limitovány. U liraglutidu jde o dávku – pokud je podáván v monoterapii, je úhrada omezena na 1,8 mg denně. Inzulin degludek zatím není hrazen vůbec.

Na moderní antidiabetikum se klade celá řada požadavků: Mělo by udržovat pod kontrolou jak glykemii nalačno, tak glykemii postprandiální, nemělo by pacienta ohrožovat hypoglykemií a zároveň by nemělo vést k přírůstku tělesné hmotnosti (nebo ještě lépe – mělo by ji snižovat). Různé léky splňují tyto podmínky v různé míře – v praxi je tak často nutné přizpůsobit očekávání realitě. U fixní kombinace inzulinu degludek a analoga GLP-1 liraglutidu jsou takové kompromisy minimální.

LITERATURA

1. Horowitz M, Rayner CK, Jones KL. Mechanisms and clinical efficacy of lixisenatide for the management of type 2 diabetes. Adv Ther 2013;30:81–101.

2. Buse J, Pérez Manghi FC, García‑Hernández PA. Insulin degludec/ Liraglutide (IDegLira) is superior to insulin glargine (IG) in A1c reduction, risk of hypoglycemia and weight change: DUAL V Study. Diabetes 2015;64(Suppl. 1):A43–A44. Abstract 166‑OR.

3. Gough SC, et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A17(Abstract #65‑OR); Gough SC, et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):Abstract 78‑OR.

4. Gough SC, Buse JB, Woo VC. One‑year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26‑week extension and a 26‑week main trial. Diabetes Obes Metab 2015. doi: 10.1111/dom.12498

Zdroj: MT