Fixní kombinace dapagliflozinu a metforminu v časné léčbě diabetu 2. typu

SOUHRN

Kasuistika popisuje moderní antidiabetickou léčbu mladé ženy s kratším trváním diabetu 2. typu po selhání monoterapie metforminem. Zahájení léčby fixní kombinací dapagliflozinu (gliflozinu) s metforminem vedlo ke snížení tělesné hmotnosti, ke snížení krevního tlaku a k dosažení cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu bez přítomnosti hypoglykémií. Fixní kombinace dapagliflozinu s metforminem byla vybrána vzhledem k předpokládané dobré adherenci k léčbě a pro komplexní pozitivní účinek dapagliflozinu na kardiovaskulární rizikové faktory.

Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu,   fixní kombinace dapagliflozinu s metforminem,   adherence,   tělesná hmotnost,   krevní tlak,   glykovaný hemoglobin,   hypoglykémie

SUMMARY

This case study describes a modern antidiabetic therapy of a young female shortly treated for type 2 diabetes mellitus in whom metformin monotherapy failed. Initiation of fixed-dose combination of dapagliflozin (gliflozin) plus metformin led to decrease of body weight, blood pressure lowering, and achievement of target concentration of glycated hemoglobin with no hypoglycemic events. Fixed-dose combination of dapagliflozin plus metformin was chosen because good adherence to such treatment was expected and with respect to complex positive effect dapagliflozin exerts on cardiovascular risk factors.

Key words: type 2 diabetes mellitus,   fixed-dose combination of dapagliflozin plus metformin,   adherence,   body weight,   blood pressure,   glycated hemoglobin,   hypoglycemia

ÚVOD

V současné diabetologii se při léčbě diabetu 2. typu klade důraz na individualizovaný přístup, to znamená na sestavení léčby podle potřeb a výsledků vyšetření konkrétního pacienta. Při výběru léčby se bere v úvahu délka trvání diabetu, stadium nemoci, riziko vzniku hypoglykémie, věk a celkové kardiovaskulární riziko. Stejně individuální jsou cíle léčby, volba a nastavení těchto cílových ukazatelů se odvíjí se zřetelem na stav pacienta a na přítomnost přidružených nemocí. Cílem léčby diabetu je dnes nejen zlepšení kompenzace, ale také snížení celkového kardiovaskulárního rizika. Časná a účinná intervence u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu zajištuje větší šanci na snížení rizika chronických komplikací. Podle aktualizovaných doporučení České diabetologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně (ČDS ČLS JEP) pro léčbu diabetu 2. typu¹ u mladších pacientů s krátkým trváním nemoci a bez přítomnosti chronických komplikací má být léčba agresivní, s kontrolou hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) každé tři měsíce a s opakovanou revizí léčebných a režimových opatření, dokud není dosaženo HbA_1c < 45 mmol/mol.

Nutným základem úspěšné léčby je léčba nefarmakologická, která zahrnuje diabetickou dietu a zvýšení fyzické aktivity. Zákaz kouření je z hlediska účinného snížení kardiovaskulárního rizika zcela zásadní. Lékem první volby u diabetu 2. typu je metformin. Neuspokojivá kompenzace při monoterapii metfominem je důvodem k indikaci kombinační léčby. Doporučení ČDS ČLS JEP ponechávají při výběru léku druhé volby volnost a umožňují zvolit do kombinace lék z kterékoli skupiny perorálních antidiabetik či inzulin. Vedle tradičních antidiabetik (derivátů sulfonylurey, glinidů) můžeme použít antidiabetika moderní (gliptiny, agonisty receptorů glukagonu podobného peptidu 1 [GLP1] či glifloziny) s výhodou snížení rizika hypoglykémie a bez obav ze vzestupu hmotnosti. Podávání této léčby je však spojeno s vyššími náklady a také s určitým omezením úhrady ze strany pojišťovny.

KASUISTIKA

Popisujeme případ 45leté ženy sledované od roku 2011 pro diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu). Do diabetologické ambulance byla odeslána revmatoložkou pro hyperglykémii zjištěnou při parainfekční polyarteritidě s oboustranným postižením hlezenních kloubů a kloubů ruky. Při první diabetologické kontrole v květnu 2011 byla pacientka již bez kloubních obtíží, předchozí únava ustoupila. Rodinná anamnéza vzhledem k diabetu byla negativní. V osobní anamnéze uvedla bilaterální adnexotomii pro zvětšující se cysty vaječníků (ve 22 a 26 letech), od operace užívala hormonální přípravky, byla alergická na nikl, některé náplasti a na Ajatin. Jiná prodělaná onemocnění pacientka neuvedla. Do roku 2010 kouřila 16 let, alkohol konzumovala příležitostně. Byla zaměstnána v Armádě České republiky – u vojenského útvaru zastávala administrativní funkci, měla zdravotní klasifikaci A. Vstupní hmotnost měla 111 kg při výšce 170 cm, tj. index tělesné hmotnosti (BMI) představoval hodnotu 38,4 kg/m² v pásmu obezity 2. stupně, a obvod pasu 110 cm. Hodnotu krevního tlaku měla 115/80 mm Hg. Fyzikálně jsme kromě abdominální obezity neshledali další patologie. Vstupní laboratorní hodnoty potvrdily diabetes mellitus (glykémie nalačno 9,9 mmol/l, postprandiální glykémie 11,86 mmol/l, koncentrace glykovaného hemoglobinu 94 mmol/mol). Laboratorně bylo patrné mírné zvýšení zánětlivých parametrů v rámci odeznívajícího revmatického onemocnění, lipidogram ukázal zvýšené hodnoty triglyceridů a celkového cholesterolu. Koncentrace HDL (high density lipoprotein, lipoproteiny o vysoké hustotě) cholesterolu byla nízká, hodnota kyseliny močové byla hraniční, hodnota C‑peptidu nalačno i po stimulaci byla zvýšená, ostatní biochemické ukazatele se nacházely v mezích normy (tab. 1).

Pacientka byla edukována nutriční terapeutkou o redukční diabetické dietě s denním obsahem 200 g sacharidů. Zahájili jsme léčbu metforminem a dávku jsme postupně zvýšili na 850 mg 3× denně. Současně jsme pacientce doporučili pravidelnou pohybovou aktivitu aerobního typu. Zapůjčili jsme jí glukometr a poučili ji o technice měření a o cílových hodnotách glykémií.

Během tří měsíců od zahájení léčby (2. kontrola) při dodržování jídelního plánu a při pravidelném cvičení pacientka snížila svoji hmotnost o 15 kg (vážila 96 kg, BMI 33,2 kg/m²). Glykémie nalačno se snížila na 4,4 mmol/l, postprandiální glykémie na 5,8 mmol/l, hodnota glykovaného hemoglobinu klesla na 53 mmol/mol. Pacientka byla vyšetřena s ohledem na výskyt chronických komplikací, bez průkazu neuropatie či diabetické retinopatie. Renální parametry byly v normě, včetně mikroalbuminurie a glomerulární filtrace (MDRD). Pro přetrvávající hypercholesterolémii byl k léčbě přidán statin (atorvastatin 10 mg 1× denně). Pro potvrzenou diagnózu diabetu 2. typu proběhlo přezkumné řízení zdravotní klasifikace u vojenské komise a podle vyhlášky č. 103/2005 Sb. byla stanovena zdravotní klasifikace C.

Po sedmi měsících léčby (3. kontrola) zhubla pacientka celkově o 17 kg, vážila 94 kg (BMI 32,5 kg/m²). Glykémie nalačno byla 5,8 mmol/l, postprandiální glykémie 5,8 mmol/l, hodnota glykovaného hemoglobinu klesla na 41 mmol/mol. Pacientka prováděla doma občasný selfmonitoring, podle donesených záznamů bez průkazu hypoglykémie.

Rok po stanovení diagnózy vážila pacientka 92 kg (BMI 31,8 kg/m²). Cítila se dobře, zdravotní obtíže neměla, léčbu dobře tolerovala. Prováděla občasné kontrolní měření glykémie. Hodnota glykovaného hemoglobinu byla 40 mmol/mol, bez hypoglykémií. V průběhu let 2011–2014 při zavedené léčbě metforminem a při pravidelném cvičení (cyklistika, posilování, cvičení na trampolíně) přetrvávala těsná kompenzace diabetu s hodnotou glykovaného hemoglobinu v rozmezí 39–42 mmol/mol. Nejnižší hmotnost v tomto období činila 75 kg (BMI 26 kg/m²). Tehdy jsme snížili dávku metforminu na 850 mg 2× denně.

Pro bolesti hlavy byla v roce 2014 provedena 24hodinová monitorace krevního tlaku se záchytem arteriální hypertenze. Zahájili jsme farmakoterapii inhibitorem angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) (ramipril 5 mg 1× denně) s domácí monitorací krevního tlaku. Kontrolní oční vyšetření prokázalo incipientní oboustrannou angiosklerózu sítnice, bez průkazu diabetické retinopatie.

V roce 2014 nastala v osobním životě pacientky zásadní změna, která měla vliv na kompenzaci diabetu. Rozvedla se a odstěhovala se s dcerou do jiného města. V tomto stresovém období došlo přes reedukaci k nárůstu hmotnosti na 84 kg se zhoršením kompenzace diabetu. Příčinou bylo snížení pravidelné pohybové aktivity při řešení rodinné situace. Při kontrole v roce 2015 měla pacientka glykémii nalačno 9,2 mmol/l, po jídle 9,1 mmol/l, hmotnost stoupla na 93 kg (BMI 32,1 kg/m²). Při hodnotě glykovaného hemoglobinu 62 mmol/mol jsme považovali za vhodné zintenzivnit farmakoterapii. Vedle zlepšení kompenzace diabetu bylo naším cílem ovlivnit nárůst hmotnosti a snížit hodnotu krevního tlaku spolu s minimalizací rizika hypoglykémie. Pacientka preferovala perorální medikaci, léčba inzulinem by mimo jiné znamenala změnu vojenské zdravotní klasifikace a ukončení pracovního poměru, o který zejména ve své současné rodinné situaci velmi stála. Z perorálních antidiabetik jsme pro komplexní pozitivní účinek zvolili skupinu gliflozinů. Pacientku jsme poučili o možných nežádoucích účincích léčby a doporučili jí preventivní opatření a postup, jak se v případě vzniku obtíží zachovat. Zahájili jsme léčbu dapagliflozinem, pro lepší adherenci pacientky ve formě fixní kombinace s metforminem (5 mg dapagliflozinu/850 mg metforminu v dávkování 2× denně). Tři měsíce po úpravě léčby byla pacientka bez obtíží, bez známek močové či genitální infekce. Její tělesná hmotnost se snížila o 4 kg – na 89 kg (BMI 30,8 kg/m²), hodnota krevního tlaku byla při kontrole 125/75 mm Hg. Laboratorně jsme změřili glykémii nalačno – 6,8 mmol/l, postprandiální glykémii – 10,1 mmol/l, hodnota glykovaného hemoglobinu klesla na 49 mmol/mol. Při kontrole po šesti měsících se glykovaný hemoglobin udržel na hodnotě 49 mmol/l, došlo ke snížení hmotnosti o 1 kg – na 88 kg (BMI 30,4 kg/m²). Subjektivně se pacientka cítila dobře, léčbu tolerovala bez obtíží, zejména ji těšil pokles hmotnosti, který ji motivoval k obnovení pravidelné pohybové aktivity.

DISKUSE

Glifloziny jsou nová antidiabetika s nízkým rizikem vzniku hypoglykémie, která mají kromě antidiabetického účinku pozitivní vliv na snížení krevního tlaku a tělesné hmotnosti.

V současnosti byla dokončena velká kardiovaskulární studie s jedním z dostupných gliflozinů (s empagliflozinem) EMPA‑REG, která u velmi rizikové skupiny diabetiků prokázala snížení mortality z kardiovaskulárních příčin i celkové mortality.³ Data z metaanalýzy klinických studií s dapagliflozinem ukazují jeho bezpečnost a naznačují možný příznivý kardiovaskulární účinek.⁴ Podmínkou při zahájení léčby gliflozinem je zachovaná renální funkce (s odhadem glomerulární filtrace ≥ 1 ml/s/1,73 m²), účinnost léčby se zvyšuje úměrně s diurézou. Tuto podmínku obecně splňují častěji pacienti v časných stadiích diabetu. V klinické praxi mají glifloziny u těchto pacientů s metabolickým syndromem díky svému komplexnímu účinku velký potenciál snížit kardiovaskulární riziko. Výše uvedená kasuistika takový případ popisuje.

Odpověď na otázku kardiovaskulární bezpečnosti, neutrality či možného přínosu u pacientů v časné fázi diabetu nám přinese velká prospektivní kardiovaskulární studie DECLARE‑TIMI 58 s dapagliflozinem, která aktuálně probíhá a jejíž výsledky budeme znát v roce 2019.

ZÁVĚR

Kasuistika popisuje léčebný postup u motivované pacientky s kratším trváním onemocnění diabetes mellitus 2. typu, která působí v aktivní vojenské službě. Po selhání monoterapie metforminem jsme zvolili intenzifikaci léčby pomocí dapagliflozinu ve fixní kombinaci s metforminem. Fixní kombinace obecně u většiny pacientů zlepšují adherenci k léčbě. Dapagliflozin byl u této mladé ženy zvolen pro dobrou antidiabetickou účinnost a pro pozitivní účinek na snížení hmotnosti a hodnot krevního tlaku, s minimálním rizikem vzniku hypoglykémie. Uvedená kombinovaná léčba vedla během šesti měsíců k poklesu hodnoty HbA_1c na 49 mmol/mol za současného snížení hmotnosti o 5 kg, bez výskytu hypoglykémie.

LITERATURA

1. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Dostupný na: http://www.diab.cz/standardy

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

3. Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E, Gause‑Nilsson I. Cardiovascular effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta‑analysis. Cardiovasc Diabetol 2016;15:37.

Zdroj: