Fixní kombinace: amlodipin a atorvastatin

SOUHRN

Současná doporučení pro léčbu pacientů s kardiovaskulárním onemocněním prosazují komplexní terapeutický přístup. Výsledky klinických studií prokázaly, že souběžné snížení krevního tlaku a zároveň snížení koncentrace plazmatických lipidů vede k výraznému snížení kardiovaskulárních příhod. Fixní kombinace antihypertenziva a hypolipidemika zlepšuje u pacientů adherenci k léčbě. Na farmaceutickém trhu v ČR je taková kombinace blokátoru kalciových kanálů amlodipinu a inhibitoru HMG-CoA reduktázy atorvastatinu k dispozici.

Klíčová slova: kardiovaskulární choroby / hypertenze / dyslipoproteinémie / amlodipin / atorvastatin / kombinační léčba

SUMMARY

Current guidelines for the therapy of patients with cardiovascular diseases advocate a complex therapeutic approach. As shown in clinical studies, simultaneous decrease in blood pressure and reduction of plasmatic lipid levels are associated with marked decrease of cardiovascular events rate. Fixed combination of antihypertensive and hypolipidemic drugs improves patients’ compliance with the treatment. A useful combination of calcium channel blocker amlodipine and inhibitor of HMG-CoA reductase atorvastatin has appeared on the Czech pharmaceutical market.

Key words: cardiovascular diseases / hypertension / dyslipoproteinemia / amlodipine / atorvastatin / combination therapy

Kardiovaskulární (KV) choroby, především ischemická choroba srdeční (ICHS) a cévní mozkové příhody (CMP), představují v rozvinutých zemích hlavní příčinu mortality. Nejúspěšnější programy, které vedou ke snížení KV rizika, jsou založeny na kombinaci trvalé změny životního stylu a farmakologické intervenci. Ve většině klinických situací tvoří hlavní základy farmakoterapie antihypertenzní režimy v kombinaci s hypolipidemickou léčbou statinem. Tento postup s prokázaným synergickým účinkem je vhodný pro velkou skupinu nemocných v primární i sekundární prevenci komplikací aterosklerózy. Výskyt dyslipidémie u pacientů s hypertenzí je velmi vysoký a dosahuje až 90 %. Navíc kontrola hypertenze u léčených pacientů stále není uspokojivá a cílových hodnot dosahuje zhruba v 50 % případů.

OVLIVNĚNÍ JEDNOTLIVÝCH RIZIKOVÝCH FAKTORŮ

Cílem našeho léčebného snažení je, aby podávaná farmakoterapie účinně ovlivňovala jednotlivé rizikové faktory. Chceme, abychom léčbou vysokého krevního tlaku (TK) dosáhli cílových hodnot tlaku, hypolipidemiky dosáhli cílové hodnoty LDL cholesterolu, antidiabetiky normoglykémie, antikoagulancii účinně ovlivnili koagulační časy atd. S možností dosáhnout cílových hodnot souvisí i použití dostatečných dávek léků. Z praxe víme, že dávkování antihypertenziv a hypolipidemik je nedostatečné a zčásti vysvětluje neuspokojivý stav v dosahování cílových hodnot i v nejrizikovějších skupinách nemocných.

Volba správné dávky léku ověřená klinickou praxí a studiemi určuje úspěch preventivního opatření. Nejdůležitějším parametrem účinnosti zůstává ovlivnění výskytu KV příhod a úmrtnosti. Několik studií srovnávalo použití různých kombinací antihypertenzní léčby a jejich vliv na výskyt KV příhod. Přestože bylo dosaženo téměř shodné kontroly TK, byly výsledky zásadně odlišné podle typu intervence. Studie ASCOT ukázala, že léčba inhibitorem ACE v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů je lepší než kombinace beta-blokátoru s thiazidovým diuretikem, a studie ACCOMPLISH prokázala, že první z těchto kombinací působí příznivěji než inhibitor ACE podávaný s thiazidovým diuretikem.

Na základě těchto studií můžeme říci, že při léčbě arteriální hypertenze založené na kombinaci inhibitoru systému renin-angiotensin- aldosteron (RAAS) s blokátorem kalciových kanálů lze očekávat lepší dlouhodobý výsledek než při použití jiných kombinací antihypertenziv. Tyto výsledky se již objevily v poslední revizi evropských doporučení pro léčbu arteriální hypertenze.

STUDIE ASCOT

Studie ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) se zabývala významem hypolipidemické léčby v primární prevenci u pacientů s hypertenzí a normální nebo jen lehce zvýšenou koncentrací cholesterolu. Do studie bylo zařazeno 20 000 nemocných ve věku 40–79 let s hypertenzí a alespoň třemi KV rizikovými faktory. Studie měla dvě větve: v antihypertenzní větvi ( ASCOT-BPLA – blood pressure lowering arm) byl zjišťován vliv antihypertenzní léčby na TK, v lipidové větvi ( ASCOT-LLA – lipid lowering arm) byla navíc zkoumána otázka vlivu hypolipidemické léčby. V léčbě byly použity blokátor kalciových kanálů (amlodipin 5–10 mg) plus inhibitor ACE (perindopril), anebo beta-blokátor (atenolol 50–100 mg) plus diuretikum (bendrofl umethiazid). Dle potřeby mohl být v obou větvích přidáván doxazosin GITS (obr. 1).

V průběhu studie (větev ASCOT-BPLA) se ukázalo, že na amlodipinu založená terapie představuje prokazatelně významnější ochranu než režim založený na atenololu. V amlodipinové skupině byla KV mortalita o 24 % nižší, mortalita ze všech příčin o 11 % nižší, výskyt nově vzniklého diabetu o 30 % nižší. Pro tyto výsledky byla tato větev předčasně ukončena (obr. 2). V lipidové větvi ( ASCOT-LLA) byly kromě zmíněných dvou léčebných režimů antihypertenzní léčby randomizovaným a dvojitě zaslepeným způsobem srovnávány KV účinky podávání 10 mg atorvastatinu a placeba. Této větve ( ASCOT-LLA) se zúčastnilo celkem 10 305 pacientů a tato část studie ASCOT byla taktéž předčasně ukončena pro přesvědčivý výsledek. Podávání atorvastatinu pacientům s hypertenzí významně snížilo primární cílový ukazatel studie – výskyt fatálních a nefatálních koronárních příhod o 36 % a všech KV příhod o 21 %, dále CMP o 27 %. Souběžné podávání antihypertenziva a hypolipidemika a jejich vzájemná interakce byla předmětem dalších analýz. Při posuzování výsledků studie ASCOT (2 × 2 faktoriální uspořádání) se ukázalo, že kombinovaná terapie založená na amlodipinu a atorvastatinu snižovala relativní riziko vzniku ICHS o 53 %. Pokud byl ale s atorvastatinem užíván atenolol, došlo k poklesu pouze o 16 % a rozdíl oproti placebu nebyl signifikantní.

Synergie amlodipinu s atorvastatinem je podporována i studiemi na buněčné a molekulární úrovni. Amlodipin jako blokátor kalciových kanálů 3. generace má antiaterosklerotické účinky, a podporuje tak výrazné hypolipidemické účinky atorvastatinu.

FIXNÍ KOMBINACE AMLODIPIN/ATORVASTATIN (CADUET)

Používání fixních kombinací léčiv se synergickým účinkem je v současné klinické praxi významně preferováno. Obsah dvou léčiv v jednom přípravku zlepšuje pacientovu adherenci k terapii a tím i jeho compliance. Studie ASCOT prokázala, že takovou synergicky působící dvojici léčiv představuje dlouhodobě působící blokátor kalciových kanálů amlodipin a atorvastatin. Fixní kombinace těchto léčiv je v České republice k dispozici pod názvem Caduet (Pfizer). Caduet má duální mechanismus působení: amlodipin účinkuje jako dihydropyridinový antagonista kalcia a atorvastatin inhibuje HMG-CoA reduktázu. Amlodipin inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatin je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl- koenzymu A na mevalonát, což je prekursor sterolů včetně cholesterolu. Po perorálním podání přípravku Caduet byly sledovány dva odlišné vrcholy plazmatických koncentrací. První byl zaznamenán během 1–2 hodin po podání atorvastatinu, druhý byl pozorován mezi 6. a 12. hodinou po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a atorvastatinu z fixní kombinace nebyly signifikantně odlišné od biologické dostupnosti těchto léčiv, pokud byla podávána odděleně. Biologická dostupnost amlodipinu z přípravku Caduet není ovlivněna stravou. Ostatní farmakokinetické vlastnosti amlodipinu a atorvastatinu ve fixní kombinaci se neliší od vlastností obou léčiv podávaných samostatně.

Přesvědčivý je zejména více než trojnásobný pokles výskytu KV příhod při kombinaci atorvastatinu s amlodipinem oproti kombinaci téhož statinu s diuretikem či beta-blokátorem. Vysvětlením příčin se zabývala řada autorů a dnes víme, že existují významné odlišnosti v ovlivnění metabolických parametrů, centrálního TK, svou úlohu hraje i úroveň variability TK a další popisované rozdíly. V každém případě se v rámci široké palety možností terapie arteriální hypertenze, dyslipidémie a dalších rizikových faktorů některé kombinace léčebných postupů zdají být úspěšnější než jiné. Indikace Přípravek Caduet je indikován pro prevenci KV příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři KV rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou koncentraci cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ICHS a u nichž se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu v souladu se současnými doporučeními pro léčbu. Přípravek Caduet by měl být užíván tehdy, jestliže dietní a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Kontraindikace, nežádoucí účinky

Kontraindikací podání je známá přecitlivělost na dihydropyridiny, na léčivé látky amlodipin nebo atorvastatin nebo na některou z pomocných látek. Kontraindikace dále platí při jaterním onemocnění v aktivním stavu nebo neobjasněném a přetrvávajícím zvýšení sérových aminotransferáz na více než trojnásobek normálních hodnot, v těhotenství a v období kojení. Kontraindikovány jsou dále kombinace s itraconazolem, ketoconazolem, telithromycinem, přípravek se nesmí podávat taktéž při hypotenzi, šoku, obstrukci výtokového traktu levé komory (např. při pokročilé aortální stenóze) a u hemodynamicky nestabilního srdečního selhání po akutním infarktu myokardu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky specifické pro danou fixní kombinaci; mohou se vyskytnout příznaky, které jsou známy u samotného atorvastatinu nebo amlodipinu, např. únava, otok kloubů včetně kotníků, bolesti břicha, nausea, dyspepsie, průjem, zácpa, nadýmání, svědění, vyrážka, artralgie, myalgie, bolest zad, insomnie, somnolence, závratě, bolesti hlavy, zrudnutí, hypestezie, parestezie, palpitace. Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu a po skončení léčby. Atorvastatin může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo, který může ve vzácných případech progredovat do rabdomyolýzy – stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hodnotami kreatinkinázy (CK) nad 10 ULN, myoglobinémií a myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání. V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1 % pacientů na základě výskytu laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků. Pro srovnání ve skupině léčené placebem to bylo u 4 % pacientů. Dávkování a způsob podávání Caduet je k dispozici v balení po 30 potahovaných tabletách s obsahem amlodipinum besilas a atorvastatinum calcium trihydricum v množství odpovídajícím 5 mg nebo 10 mg amlodipinu a 10 mg atorvastatinu v jedné tabletě. Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg jednou denně, u pacientů, u nichž je nutná zvýšená kontrola TK, se může léčba zahájit dávkou 10 mg/10 mg denně. Přípravek lze kombinovat s jinými antihypertenzivy, ale neměl by se užívat s jinými blokátory kalciových kanálů. Přípravek se může užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

STUDIE CRUCIAL

Léčba asymptomatického pacienta s mírně zvýšeným TK a mírně zvýšenou koncentrací cholesterolu představuje klinický problém, protože lékaři často podhodnocují KV riziko u těchto pacientů a pacienti nepociťují žádné příznaky onemocnění, a proto adherence k léčbě je malá. Jedním ze způsobů, jak usnadnit terapii lékaři i pacientovi, je zjednodušení léčebného režimu využitím fixní kombinace.

Cílem studie CRUCIAL (Caduet vs. Usual Care in Subject with Hypertension and Additional Risk Factors) bylo u pacientů s hypertenzí a dalšími rizikovými faktory zjistit, zda léčba pomocí fixní kombinace amlodipin/ atorvastatin – zaměřená na ovlivnění TK i hypercholesterolémie – vede k významnějšímu poklesu KV rizika než běžná terapie. Studie byla 12měsíční, mezinárodní, multicentrická, prospektivní, randomizovaná, otevřená, které se zúčastnilo 1 461 pacientů ve věku 35–79 let s hypertenzí a třemi či více KV rizikovými faktory, avšak bez anamnézy KV onemocnění, s koncentrací celkového cholesterolu < 6,5 mmol/l a neléčených statiny. Pacienti byli randomizováni do několika skupin: v jedné jim byla podávána fixní kombinace amlodipin/ atorvastatin v dávce 5 mg/10 mg až 10 mg/20 mg, v ostatních skupinách byli léčeni „běžným způsobem“, tedy jakýmkoli antihypertenzivem a/nebo hypolipidemikem (včetně amlodipinu a atorvastatinu, avšak nikoli pouze těmito dvěma léky), na základě lokální klinické praxe. Primárním sledovaným parametrem byl rozdíl v desetiletém riziku rozvoje ICHS, kalkulovaném na základě

Framinghamského skóre (FS), po 12 měsících léčby. Mezi sekundární sledované parametry patřily např. změny koncentrace LDL cholesterolu a TK od výchozích hodnot. Průměrný věk pacientů 59 let a průměrná výchozí koncentrace LDL cholesterolu byly u obou skupin srovnatelné, průměrný TK a riziko ICHS na základě FS byly vyšší ve skupině fixní kombinace. Průměrná podaná dávka atorvastatinu byla 11,0 mg, průměrná dávka amlodipinu 6,5 mg. Na konci studie činilo riziko ICHS na základě FS 12,5 % ve skupině pacientů léčených fixní kombinací amlodipin/atorvastatin vs. 16,3 % ve skupině pacientů léčených běžným způsobem (p < 0,001). Rozdíl v riziku ICHS byl zaznamenán ve čtvrtém měsíci a udržel se do 12. měsíce. Způsoben byl především významnými rozdíly v koncentraci LDL cholesterolu (průměrná změna od výchozí hodnoty (-25,65 % vs. 2,71 %; p < 0,001) a celkového cholesterolu (-17,45 % vs. 0,75 %; p < 0,001), významně se na něm podílel také pokles systolického a diastolického TK (průměrná změna od výchozí hodnoty (-19,75 mm Hg vs. -9,99 mm Hg, resp. -10,50 mm Hg vs. -5,32 mm Hg; p < 0,001). Procentuální změna desetiletého rizika úmrtí v důsledku fatální KV příhody dle systému SCORE po 12 měsících činila -36,4 % ve skupině pacientů léčených fixní kombinací vs. -12,5 % ve skupině pacientů léčených běžným způsobem. Tato studie prokázala, že při užití léčebného přístupu zaměřeného na současné ovlivnění TK a koncentrace cholesterolu pomocí fixní kombinace amlodipin/atorvastatin lze dosáhnout výraznějšího snížení rizika ICHS dle FS než při běžně užívané léčbě.

Studie AVALON-AWC prokázala, že fixní kombinace amlodipinu s atorvastatinem zvyšuje poddajnost cév u hypertoniků s dyslipidémií. Výsledky této studie svědčí pro výrazně větší úpravu dysfunkce endotelu touto kombinací. I zde se prokázalo synergické působení obou látek, a to především v arteriích menšího průměru; v případě větších arterií šlo spíše o účinek amlodipinu. Fixní kombinace amlodipinu v dávce 5 mg nebo 10 mg a atorvastatinu v dávce 10 mg je určena k léčbě pacientů s hypertenzí a hypercholesterolémií. Uvedení této kombinace na trh je založeno na výsledcích studie ASCOT. Tato studie jasně prokázala výrazné snížení rizika KV příhod.

LITERATURA

1. Vrablík M, Freiberger T, Lánská V, et al. Projekt Atractiv: zlepšení kardiovaskulární prevence v podmínkách primární péče v České republice. Vnitř Lék 2008;54:1131–1139.

2. Mayer O jr, Šimon J, Galovcová M, et al. Úroveň sekundární prevence ischemické choroby srdeční u českých pacientů ve studii EUROASPIRE III. Cor Vasa 2008;50:156–162.

3. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NT, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA); a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366: 895–905.

4. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158.

5. Sever PS, Poulter NR, Dahöf B, et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure. Eur Heart J 2008;29:499–508.

6. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417–2428.

7. Zamorano J, Erdine S, Pavia A, et al. Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial. Curr Med Res Opin 2011;27:821–833.

8. Widimský J jr., Vytřísalová M, Pechandová K. Amlodipin/ atorvastatin – fixní kombinace. Remedia 2007;17:232–237.

9. Souhrn údajů o přípravku Caduet. Pfizer ČR, revize textu 25. 8. 2010.

10. John JN, Wilson DJ, Neutel J, et al. Coadministered amlodipine and atorvastatin poduces early improvements in arterial wall compliance in hypertensive patients with dyslipidemia. Am J Hypertens 2009;22:137–144.

Medicína po promoci     Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. MUDr. Ivan Řiháček, Ph.D.

Zdroj: Medicína po promoci