FIRE‑3: o první linii léčby mCRC

Jednou z prací prezentovaných na letošním ASCO byla německá studie fáze III FIRE‑3. Ta porovnávala v první linii léčby cetuximab (Erbitux) plus FOLF IRI (kyselina listová, fluorouracil, irinotekan) s bevacizumabem (Avastin) v kombinaci s FOLF IRI u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s wild type genem KRAS.

Cílené léky cetuximab a bevacizumab jsou oba v kombinaci s chemoterapií schváleny a obecně používány jako úvodní léčba u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC). U nemocných s genem KRAS divokého typu zatím nebylo provedeno přímé srovnání léčby první linie zacílené proti EGFR a VEGF s použitím režimu FOLFIRI. Studie AIO KRK‑0306 byla proto navržena jako randomizovaná multicentrická studie srovnávající účinnost kombinace FOLFIRI plus cetuximab s kombinací FOLFIRI plus bevacizumab u pacientů s mCRC, kteří nebyli předléčeni pro metastazující onemocnění. Pacienti byli randomizováni do režimu zahrnujícího FOLFIRI (režim Tournigand) každé dva týdny plus cetuximab (400 mg/m² den 1, následně 250 mg/m² týdně = rameno A) nebo bevacizumab (5 mg/kg každé dva týdny = rameno B). Populace intent‑to‑treat (ITT) zahrnovala všechny pacienty, kteří dokončili minimálně jednu aplikaci léčby. Zatímco nábor byl zpočátku nezávislý na stavu KRAS, následný dodatek protokolu omezil zařazování na nádory s divokým genem KRAS. Nábor pacientů byl dokončen v říjnu 2012. Primárním cílovým ukazatelem byla objektivní odpověď (ORR, hodnocená zkoušejícím).

Ze 735 pacientů v celé populaci byl wt KRAS identifikován u 592 pacientů. Z těchto pacientů bylo 297 randomizováno do ramena A a 295 do ramena B. Průměrný věk byl 64 let, 66 % pacientů byli muži a ECGOG PS 0–1 byl pozorován u 98 % pacientů. Průměrná délka léčby byla 4,7 měsíce versus 5,3 měsíce, v uvedeném pořadí. Zatímco analýza ITT byla srovnatelná v ramenech A a B (62 % versus 57 %, poměr šancí 1,249), byla zjištěna významná superiorita pro hodnotitelné pacienty v ramenu A. Střední PFS u ITT populace bylo téměř identické (10,3 versus 10,4 měsíce, HR 1,04, p = 0,69), avšak celkové přežití (OS) prokázalo významně lepší výsledek v ramenu A oproti ramenu B (28,8 versus 25,0 měsíce, HR 0,77, p = 0,0164, 95% CI: 0,620–0,953). Závěrem studie tedy je, že bylo pozorováno lepší celkové přežití u pacientů s wt KRAS léčených cetuximabem plus FOLFIRI v první linii léčby.

„Tento stupeň přínosu v přežívání odpovídal přínosu v přežívání pozorovanému v klinických studiích, které vedly ke schválení cetuximabu a bevacizumabu za těchto podmínek,“ řekl hlavní investigátor studie dr. Volker Heinemann, PhD, profesor lékařské onkologie na univerzitě v Mnichově. „Předpokládali jsme, že cetuximab poskytne lepší odpověď, ale nevěděli jsme, že by to mohlo vést k lepšímu přežití,“ dodal.

Studie pro jiné režimy probíhají

Zatímco režim FOLFIRI je standardní chemoterapie pro pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem v Německu, ve Spojených státech dostávají pacienti častěji režim FOLFOX (kyselina listová, 5‑fluorouracil, oxaliplatina). V předchozích studiích bylo zjištěno, že oba režimy chemoterapie jsou velmi účinné v kombinaci s cetuximabem a bevacizumabem. Studie zahrnující přímé srovnání bevacizumabu plus FOLFOX vs. cetuximabu plus FOLFOX probíhají.

„Pacienti s pokročilým kolorektálním karcinomem a jejich lékaři bojují o prodloužení životů. Ve studii FIRE‑3 pomohla úvodní léčba pomocí kombinace FOLFIRI a cetuximabu dosáhnout cíle,“ řekl dr. Richard M. Goldberg, přednášející na ASCO a odborník na gastrointestinální malignity. „Studie indikovala úvodní chemoterapii a v obou skupinách nakonec nádory rostly stejnou rychlostí. Bude třeba ještě dalšího výzkumu, abychom vysvětlili rozpor v signifikantním navýšení celkového přežití oproti nedostatečnému zlepšení v přežití bez progrese.“

Cetuximab je zacílen na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), čímž blokuje růst nádoru. Tato látka je nyní schválena pouze u pacientů bez mutací genu KRAS v jejich nádorech, což odpovídá asi 60 procentům všech případů kolorektálních karcinomů. Předchozí studie prokázaly, že mutace genu KRAS podmiňují aktivitu anti‑EGFR léčby. Bevacizumab je zacílen na protein označený jako VEGF, který se účastní růstu krevních cév zásobujících nádor. Zdá se, že stav mutace genu KRAS neovlivňuje odpověď na bevacizumab. Výzkumníci také pracují na identifikaci molekulárních markerů, které predikují odpověď na bevacizumab vs. cetuximab.

Zdroj: Medical Tribune