Farmakoterapie diabetu 2. typu - glitazary v druhém kole

Po zjištění, že upravují lipidogram a snižují glykémii, se začalo pátrat, jak to vlastně dělají. Byl objeven systém jaderných receptorů (glitazony aktivují zejména PPARγ, jichž je několik typů a které spouštějí kaskádu reakcí. Přímým dopadem aktivace těchto receptorů je i ovlivnění transkripce genetické informace. Postupně se prokázalo, že není zřejmě aktivace receptoru jako aktivace receptoru, záleží na molekule.

Pioglitazon i rosiglitazon, byť mají podobný potenciál snížit glykémii, mají rozdílný dopad na lipidy. To je zčásti vysvětleno jejich vztahem k receptorům PPARα, jež jsou přímo aktivovány fibráty. Nabídnutou možnost vytvořit molekulu, která by současně aktivovala oba druhy receptorů, a tudíž výrazně zlepšila inzulinovou rezistenci, glykémii, triglyceridy a HDL cholesterol, nebylo možno nevyužít. První - muraglitazar a tesaglitazar - však zklamaly.

Při vyhodnocení výsledku klinických studií se ukázalo, že muraglitazar zvyšuje kardiovaskulární riziko. Potenciál glitazarů je však ohromný, proto, po podrobném prozkoumání celého systému jaderných receptorů, byla vytvořena nová molekula - aleglitazar, do níž se vkládají velké naděje. Budiž opět připomenuto, že vedle pioglitazonu nemáme k dispozici skutečně efektivní farmakologickou intervenci inzulinové rezistence.

Mechanismus účinku. Aleglitazar je nová molekula ze skupiny duálních agonistů receptoru PPARα/γ, nazývaných zkráceně glitazary. Má vyváženou schopnost specifické vazby na oba dva typy receptorů (PPARα/γ), což ji odlišuje od předchozích molekul glitazarů. Ve studiích vykazuje vliv na glykémii a lipidy proporcionální ve vztahu k dávce. V klinických zkouškách fáze II byl prokázán zřetelný efekt antihyperglykemický, hypolipidemický (včetně zvýšení HDL cholesterolu), vliv na další kardiovaskulární rizikové parametry. V souladu se schopností ovlivnit inzulinovou rezistenci je i průkaz vlivu na snížení krevního tlaku.

Místo v léčbě DM 2. typu. Jistě definované registrací, na základě mechanismu účinku však zejména u osob s akcentovanými rysy inzulinové rezistence (hyperglykémie zejména nalačno, přítomnost diabetické dyslipidémie, nadváha či obezita).

Kontraindikace. Budou známy až po registraci.

Nežádoucí účinky. Podle dosavadních výsledků klinických studií, které byly zveřejněny (studie SYNCHRONY), bude terapie zatížena menším rizikem nežádoucích účinků než léčba pioglitazonem. Vzestup hmotnosti je menší ve srovnání s ekvipotentní dávkou pioglitazonu.

Klinické poznámky. Aleglitazar ještě nebyl registrován ke klinickému použití, lze očekávat, že se tomu tak stane do dvou let. Aleglitazar nalézá optimální vyvážení mezi pozitivními efekty (snížení glykémie, snížení triacylglycerolů, zvýšení HDL cholesterolu) a potlačením negativních účinků agonistů PPAR (minimální zvyšování hmotnosti, minimální riziko ostatních nežádoucích účinků). Je tedy slibnou intervencí pro bezpečné a účinné ovlivnění inzulinové rezistence u pacientů s diabetem 2. typu.

Aleglitazar je látkou s velkým terapeutickým potenciálem. Jsem nezřízený optimista, byť, jak lze soudit z dosavadní historie, je život poměrně rizikovou záležitostí s pravděpodobností úmrtí 100 procent. Myslím, že je třeba zkoušet cesty i zdánlivě uzavřené. Ostatně "příroda" tak činí neustále, a pohleďme, kam se dostala.

Nevěřím na inteligentní design, ale na inteligenci a pokrok. Aleglitazar je pokusem vstoupit do stejné vody, možná to již nebude voda kalného veletoku, ale čisté bystřiny. Možná taky ne. Čas ukáže, vlastnosti jsou slibné, výsledek v klinice bude rozhodující. Je jistě dobré vědět, co se chystá, i když, jak soudím, životospráva a edukace byly, jsou a patrně ještě dlouho budou základem léčby diabetu 2. typu.

Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., Interní klinika FN v Motole a 2. LF UK v Praze

Zdroj: Medical tribune