Farmakoterapie diabetu 2. typu – gliptiny aneb Sitagliptin byl první

Pro farmakoterapii je na základě studií a průkazu prevence makrovaskulárních komplikací celosvětově doporučován jako lék první volby metformin. Navíc, jak se prokázalo v poslední době i prospektivním sledováním pacientů s diabetem (populace zatížené vyšším rizikem vzniku malignit), ten, kdo je léčen metforminem, maje diabetes, má i snížené riziko vzniku některých typů karcinomů.

Jenže s metforminem terapie diabetu 2. typu nevystačí. Jednak jej asi 5 % osob netoleruje, a navíc, ve vyšších věkových skupinách má 20 až 30 % osob kontraindikace této léčby. A diabetes je progresivní nemoc, to znamená, že je nutno pacienta pravidelně sledovat a při zhoršení kompenzace obvykle (pokud to není důsledek interkurentní nemoci, oslav či jiných přechodných událostí) rozšiřovat léčbu.

Soudím, že jedním z ideálních léků druhé volby (někdy i první) se pomalu stávají gliptiny. První byl na trh uveden sitagliptin, a proto jsou s tímto farmakem nejdelší a největší (také i nejlepší) zkušenosti. Nezanedbatelným důvodem, proč volit gliptiny do kombinace s metforminem, je skutečnost, že jejich efekty se doplňují, což v reálném výsledku znamená zlepšení kompenzace o ekvivalent součtu efektů léků podaných samostatně (obr. 1).

To není obvyklé, běžně je při kombinované léčbě perorálními antidiabetiky dosahováno menšího účinku.

Mechanismus účinku: GLP‑1 (glukagon‑like peptid 1), který je secernován buňkami střevní sliznice, zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost B‑buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty, snižuje chuť k jídlu. Má poločas účinku 2 až 7 minut, je odbouráván dipeptidyl peptidázou 4 (DPP 4).

Zablokováním aktivity tohoto enzymu lze zpomalit odbourávání endogenního GLP‑1, a zvýšit tak jeho koncentraci. Gliptiny jsou látky s tímto účinkem, také se nazývají inhibitory DPP 4. Po podání inhibitorů DPP 4 dochází nejen k ovlivnění sekrece inzulinu, ale také se snižuje koncentrace glukagonu, což se podílí významně na snížení postprandiální exkurze glykémie. Účinek mizí po normalizaci glykémie, což výrazně snižuje riziko hypoglykémie.

Místo v léčbě DM2: Z hlediska mechanismu účinku jsou nejvhodnější osoby v počátku onemocnění (potenciální ovlivnění ostrůvkových B‑buněk, efektivní obnovení fyziologických regulací glykémie). Vliv na tělesnou hmotnost je neutrální, není vliv na lipidové spektrum nalačno. Speciální indikací je snížení rizika hypoglykémie (obr. 2).

Sitagliptin je první registrovaný gliptin. Nejčastěji je podáván v kombinaci u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a metforminem. Lék druhé volby k sulfonylureovým přípravkům nebo glitazonům při nesnášenlivosti metforminu; jako třetí lék do kombinace s metforminem a sulfonylureou při nedostatečném efektu režimových opatření a dvojkombinace. Je nově registrován i pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných inzulinem.

U těch nemocných, u nichž je metformin kontraindikován, či jej nesnášejí, může být sitagliptin podán i v monoterapii. Potenciál gliptinů snížit glykémie je v zásadě stejný, jelikož působí stejnou cestou – inhibicí DPP 4. Proto se látky mohou lišit spektrem klinických situací registrovaných pro jejich užití (sitagliptin má nejširší možnosti), ale nemohou se lišit velikostí terapeutického efektu.

Kontraindikace: Přecitlivělost na účinnou látku.

Nežádoucí účinky: Běžné nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích mají incidenci shodnou s placebem. Mírně zvýšená incidence byla zaznamenána u nasofaryngitid a infekcí horních cest dýchacích, infekcí urologických.

Limity klinického využití: Intervence bude mít omezený účinek v pokročilejším stadiu diabetu 2. typu.

Zástupci: Sitagliptin (100 mg jednou denně), vildagliptin (50 mg dvakrát denně, v kombinaci se sulfonylureou jednou denně), saxagliptin, připravuje se linagliptin, alogliptin.

Klinické poznámky: Vlastní účinek inhibitorů DPP 4 spočívá v prodloužení biologického poločasu organismu vlastních aktivních substancí cestou inhibice jejich degradace. Zvyšuje se tím koncentrace endogenního GLP‑1. Proto je velmi výhodná kombinace s metforminem, který sám o sobě zvyšuje GLP‑1. I z tohoto důvodu jsou připraveny přípravky s fixní kombinací gliptinu a metformin.

U gliptinů je velmi malé riziko hypoglykémie, ve všech studiích je incidence hypoglykémie stejná jako po placebu.

To vyplývá z tzv. glukózo‑dependentního účinku GLP‑1. Plný efekt se ukazuje v době hyperglykémie, po normalizaci glykémie prakticky vymizí. V kombinaci se sulfonylureou se zvyšuje riziko hypoglykémie účinkem sulfonylurey.

Gliptiny obnovují citlivost a funkci A‑buněk (secernují glukagon), tento účinek je relativně významný, protože právě porucha sekrece glukagonu se patrně také spolupodílí na nejednoduché kompenzovatelnosti diabetu 2. typu.

Gliptiny nemá smysl podávat jako náhradu jiného perorálního antidiabetika, ale naopak, jako další zintenzivnění stávající léčby. Výjimkou může být náhrada sulfonylurey k zamezení hypoglykémií.

GLP‑1 vykazuje v experimentu, a dokonce i v prvních malých klinických studiích, jistý potenciál kardioprotektivní. Terapie gliptiny nezvyšuje hmotnost, má minimální riziko hypoglykémie a při léčbě dochází k mírnému poklesu krevního tlaku. Souhrn těchto výsledků podporuje naději pozitivního přínosu léčby gliptiny ke snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem. Mortalitně‑morbiditní dlouhodobé studie běží, výsledky budou během několika let.

Gliptiny jsou nové léky, nejdelší zkušenosti jsou se sitagliptinem, na trhu je již téměř čtyři roky. Analýza rizik spojených s terapií sitagliptinem uveřejněná tento rok prokázala, že je velmi bezpečný. A bezpečnost terapie se dostává do popředí při hodnocení místa v léčebném schématu, účinnost je totiž považována za samozřejmost.

No a kdo chce, ten může s kombinací metforminu s gliptinem redukovat i svou hmotnost. Což je velmi dobrá zpráva, protože, jak soudím, životospráva a edukace byly, jsou a patrně ještě dlouho budou základem léčby diabetu 2. typu.

Zdroj: Medical Tribune