Farmakoterapie diabetu 2. typu – exenatid a liraglutid

Inkretinová terapie využívá přirozeného efektu GLP‑1, inkretinového hormonu, který kromě jiného zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku a zvyšuje pocit sytosti. Účinky si lehce zapamatujeme, jestliže je provážeme s dobou, kdy je GLP‑1 buňkami tenkého střeva vylučován – je to po jídle.

Protože GLP‑1 má velmi krátký poločas, je možné zvýšit jeho účinek tím, že zablokujeme rozklad v organismu. Tuto cestu využívají gliptiny (sitagliptin a další látky blokují enzym DPP4, který degraduje GLP‑1). Druhou cestou je vytvoření látky, která má afinitu k receptoru pro GLP‑1 (dále GLP‑1r), současně jej po navázání i aktivuje a navíc je odolná degradaci enzymem DPP4. Souhrnně se tyto léky nazývají agonisté GLP‑1r, pro první, exenatid, je užíván název inkretinové mimetikum. Druhý liraglutid, jenž byl nedávno uveden na trh, je označován za představitele analog GLP‑1. Molekula liraglutidu je totiž uměle vytvořenou variací humánní molekuly GLP‑1.

Mechanismus účinku: agonisté GLP‑1r se naváží na receptory pro GLP‑1 v cílových tkáních, aktivují je a výsledný účinek je shodný s lidským GLP‑1 (viz výše). Liraglutid i exenatid jsou peptidy, proto je nutná parenterální aplikace.

Místo v léčbě DM2T: podmínkou dostatečné účinnosti je zachovalá sekrece endogenního inzulinu. Je to léčba primárně určená pro pacienty s diabetem 2. typu. Obecně platí, že nejvyšší efekt inkretinové léčby se prokazuje u pacientů s kratší dobou trvání nemoci. Standardně prokazovaným přínosem léčby agonisty GLP‑1r je snížení hmotnosti, která dosahuje několika kilogramů za čtvrt roku. Zásadní výhodou této léčby je malé riziko hypoglykémie. V ČR platí ještě omezení indikační, jež tuto léčbu posouvá na konec zkušební dráhy – přípravky jsou hrazeny až po zjištěné neúčinnosti celé řady kombinací perorálních antidiabetik u obézních pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Z pohledu vědeckého se tak zřejmě plátce ochuzuje o maximální přínos léčby agonisty GLP‑1r.

Kontraindikace: Nejsou účinné u diabetu 1. typu. Nežádoucí účinky: Dyspepsie, velmi častá, i když odeznívající většinou do 14 dnů. Prevencí je postupné zvyšování dávky, menší objemy jednotlivých pokrmů, dostatečná edukace pacienta.

Diskutováno bylo riziko vzniku pankreatitidy, analýzy však svědčí spíše pro náhodnou koincidenci. Populace pacientů léčených agonisty GLP‑1r má sama o sobě riziko pankreatitidy vyšší.

Limity klinického využití: Pokročilá fáze vývoje diabetu 2. typu, kdy chybí schopnost zvýšení sekrece inzulinu i při přímé stimulaci GLP‑1r. Závažnější formy dyspepsie. Zástupci: V ČR registrovány exenatid (základní dávka 2× denně 10 mcg) a liraglutid (základní dávka 1,2 až 1,8 mg jednou denně). Další látky ve vývoji.

Klinické poznámky: Mechanismus účinku je stejný u obou látek, nicméně klinické efekty se liší v závislosti na farmakokinetice. Exenatid má kratší poločas, musí být proto aplikován dvakrát denně, jeho koncentrace více kolísají (proto má vyšší incidenci dyspeptických potíží), po aplikaci jsou však maximální plazmatické koncentrace vysoké, proto v přímém porovnání s liraglutidem je vyšší účinek na postprandiální glykémii. Krátký poločas ale také znamená, že snížení ranní glykémie je proti liraglutidu nižší. Liraglutid je aplikován pouze jednou denně, má vyrovnanější koncentraci.

Při léčbě liraglutidem je v přímém srovnání s exenatidem (studie LEAD 6) nižší riziko dyspepsie, nižší glykémie nalačno, významnější pokles glykovaného hemoglobinu (platí pro dávku 1,8 mg liraglutidu a 2× 10 mcg exenatidu, absolutní rozdíl v poklesu glykovaného hemoglobinu činí 0,3 % ve prospěch liraglutidu). Exenatid indukuje tvorbu protilátek ve vyšší míře (struktura liraglutidu je bližší humánnímu GLP‑1), nicméně tento rozdíl zatím nemá jasný klinický korelát.

Rozdílné klinické efekty jsou jistě podnětem k úvaze, pro jakého pacienta je vhodnější liraglutid, pro kterého exenatid. Ne nevýznamně se jeví také význam compliance k léčbě, nicméně se zdá, že nemocní prvotní dypepsie snášejí velmi dobře (pouze 20 % pacientů udávajících dyspepsie skutečně kvůli nim léčbu přeruší). Jsem přesvědčen, že je dobře mít možnost výběru z obou analog GLP‑1r, protože rozdíly v jejich klinickém profilu umožňují skutečně odborně fundovanou individualizaci terapie.

Spekulace: Diskutuje se o možnosti individuálně vyjádřené poruchy inkretinového systému, to by vysvětlovalo, proč u řady nemocných je účinek až zázračný a u některých tato léčba nefunguje vůbec. Léčba agonisty GLP‑1r výrazně zlepšuje řadu kardiovaskulárních rizikových faktorů, což je velmi nadějné. Dlouhodobý účinek na kardiovaskulární riziko však musí být nejprve dokázán klinickými studiemi. GLP‑1 snižuje apoptózu beta‑buněk, zvyšuje dozrávání beta‑buněk z duktulárních prekursorů. Zda se zpomalí úbytek sekrece inzulinu, a tím i progrese diabetu 2. typu, však zatím nevíme, pouze doufáme, že ano, a že tento nález bude prost jiných negativ.

Že inkretinová léčba zahájila éru „nové diabetologie“, bude platit, i když ji nakonec nahradí něco jiného. Co však zřejmě nebude jen tak nahrazeno, je skutečnost, že životospráva a edukace byly, jsou a patrně ještě dlouho budou základem léčby diabetu 2. typu. I když „ty inkretiny jsou fakt dobrý“.

                                                                                    Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.,

                                                                                    Interní klinika 2. LF UK a FN Motol v Praze

Zdroj: MEDICAL TRIBUNE