Farmakoterapie chronického srdečního selhání: jak vybrat správný beta‑blokátor?

Beta‑blokátory jsou základním stavebním kamenem léčby chronického srdečního selhání (CHSS). Bylo zjištěno, že ulevují od klinických symptomů onemocnění, zvyšují kvalitu života pacientů, redukují morbiditu a prodlužují přežití nemocných s CHSS a signifikantně sníženou ejekční frakcí levé komory. V rámci medicíny založené na důkazech (EBM) je vhodné vybrat z široké palety beta‑blokátorů ty látky, jejichž účinnost je v dané indikaci prokázána velkými, dvojitě zaslepenými a placebem kontrolovanými randomizovanými studiemi. Jednou z látek, jejichž užití je podpořeno tvrdými klinickými daty, je beta‑blokátor bisoprolol. O farmakologické terapii CHSS a správném výběru beta‑blokátoru hovořil na mezinárodním setkání platformy CURE (Cardiovascular Updates: Regional Event), které se v Praze na sklonku loňského roku konalo za podpory společnosti Merck‑Serono, prof. Ronnie Willenheimer z LF Lundské univerzity ve Švédsku.

Použití beta‑blokátorů v léčbě CHSS je zakotveno v guidelines Evropské kardiologické společnosti (ECS) z roku 2012, a to s nejvyšší sílou doporučení IA. Beta‑ ‑blokátory jsou zde doporučeny, za účelem prevence hospitalizací a snížení rizika předčasného úmrtí, v kombinaci s ACE inhibitory (v případě špatné tolerance antagonistů receptorů AT1 pro angiotensin I) u všech pacientů s NYHA II–IV s ejekční frakcí levé komory pod 40 procent. Kromě vysoce beta‑1 selektivního bisoprololu je možné, dle dostupných dat, použít také méně selektivní látky carvedilol a metoprolol. Ve starší věkové kategorii lze ještě teoreticky uvažovat o nebivololu, který v rámci studie SENIORS snižoval u věkově pokročilé populace kompozitní endpoint mortality a hospitalizací z kardiovaskulárních (KV) příčin: „Nebivolol sice snižoval kompozitní endpoint, nemá ale data na snížení mortality jako takové. Kromě toho se jednalo o poměrně úzce věkově vymezenou skupinu. Oproti tomu bisoprolol dokázal v sérii studií CIBIS účinnost napříč všemi hodnocenými podskupinami. Mezi další látky, které byly v indikaci CHF testovány, patří dále například bucindolol. Studie BEST jasně ukázala, že bucindolol nezlepšil mortalitu ani celkové přežití této skupiny nemocných, jeho použití v indikaci CHSS tak není doporučeno,“ komentoval v úvodu R. Willenheimer.

Co zjistily studie CIBIS?

Na již zmíněnou studii bisoprololu CIBIS I navázala práce CIBIS II, která sledovala 2 647 nemocných s NYHA III (80 %) nebo IV, s ejekční frakcí levé komory pod 35 %. Jednalo se o poměrně mladé pacienty, průměrný věk byl 60 let, významně převažovali muži. Nemocní dostávali v té době standardní terapii CHSS včetně ACE inhibitorů nebo diuretik. Po dvojitě zaslepené randomizaci bylo sledované větvi přidáno k medikaci 10 mg bisoprololu denně, kontrolní větev dostávala placebo. Cílové koncentrace léku dosáhla asi polovina nemocných, přesto se během 1,3letého follow‑up snížila celková mortalita ve sledované větvi o 34 % oproti větvi kontrolní (11,8 % vs. 17,3 %). Riziko náhlé smrti bisoprolol snížil o 44 %, hospitalizace ze všech příčin o 20 % a hospitalizace pro zhoršující se srdeční selhání o 36 %. Všechny tyto účinky byly hodnoceny jako statisticky signifikantní. V rámci post‑hoc analýzy bylo dokázáno, že z přidání bisoprololu ke standardní léčbě benefitují všechny testované podskupiny včetně vysoce rizikových nemocných. Podskupiny byly rozděleny podle věku, přítomnosti diabetu, kreatininové clearance, tíže srdečního selhání dle NYHA klasifikace a současné medikace. Studie CIBIS III hodnotila, zda je nutné začínat terapii ACE inhibitory, nebo zda je možné ji zahájit rovnou beta‑blokátorem. Pacienti byli rozděleni do dvou větví, jedna dostávala po dobu šesti měsíců bisoprolol a poté jim byl přidán do kombinace enalapril, druhá skupina měla pořadí obrácené. Ukázalo se, že mezi oběma skupinami není žádný rozdíl, je tedy lhostejné, v jakém pořadí se uvedené léky nasadí. Podle metaanalýzy uveřejněné v roce 2005 v časopise European Heart Journal jsou navíc beta‑blokátory účinné v léčbě CHSS i samostatně, bez komedikace ACE inhibitory či sartany. Beta‑blokátory podle ní mají samostatně podobný účinek jako izolovaně nasazené ACE inhibitory. I zde je nutné doplnit další data z komparativních prospektivních studií, ale v tuto chvíli to vypadá, že by u nemocných se systolickým CHSS v první linii mělo být možné nasadit jak ACE inhibitory, tak beta‑blokátory.

Výběr optimálního beta‑blokátoru

R. Willenheimer se zaměřil také na výběr beta‑blokátoru z trojice účinných látek podpořených „tvrdými“ daty. „Bohužel v tuto chvíli nemáme k dispozici žádnou studii, která by proti sobě porovnávala bisoprolol s metoprololem a carvedilolem. Studie COMET porovnávala alespoň poslední dva jmenované léky a carvedilol se v ní ukázala jako superiorní vůči metoprololu, mortalita ze všech příčin byla během follow‑up 34 % v carvedilolové větvi a 40 % v metoprololové. Metoprolol se tak může jevit jako inferiorní, nicméně k tomuto tvrzení budou nutná další klinická data. Naopak bisoprolol se od obou dalších léků liší významně vyšší selektivitou k beta‑1 adrenergnímu receptoru. Vzhledem k tomu, že právě tento receptor hraje hlavní roli v rozvoji KV patofyziologie, předpokládá se, že by selektivní látky mohly fungovat velmi dobře za cenu menších nežádoucích účinků způsobených blokádou beta‑2 a beta‑3 receptorů. S výhodou tak může být použit například u nemocných s komorbiditou chronické obstrukční plicní nemoci. Neselektivní blokáda má také u většiny kardiaků významně nežádoucí metabolické účinky. Snižuje totiž hodnotu HDL cholesterolu a naopak zvyšuje glykémii, přispívá ke zvyšování hmotnosti. Pacienti si rovněž stěžují na zhoršení sexuální dysfunkce, která už tak bývá u KV nemocných často přítomna. Naopak selektivní bisoprolol má na sexuální funkce neutrální efekt,“ vysvětlil R. Willenheimer a dál se věnoval výhodám selektivní beta‑1 blokády. Za normálních okolností cévním řečištěm koluje malé množství adrenalinu, které působí na cévy mírně vazodilatačně. Při použití neselektivní blokády tak dochází k vazokonstrikci, která je ještě reflexně zvýrazněna po zpomalení tepové frekvence, a tím i snížení srdečního výdeje beta‑blokátorem. Non‑selektivní beta‑blokátory tak mají o něco menší antihypertenzní účinek. V případě vysokoadrenergního stavu, například při stresu, hypoglykémii nebo následkem kouření, může dojít až k hypertenzní krizi. Dochází ke stimulaci receptorů alfa, která není regulována zablokovanými beta‑2 receptory.

R. Willenheimer připomněl ještě další regulaci na molekulární úrovni: „Naopak carvedilol má kromě ‚beta‑blokačních‘ účinků také účinky blokující receptory alfa. Tím dochází při jeho užívání k periferní vazodilataci. Tento fakt může bohužel způsobit horší toleranci přípravku v období do jeho titrace, pacienti si stěžují například na ortostatickou hypotenzi. Pravdou sice je, že po ukončení titrace by z tohoto efektu mohli benefitovat snížením krevního tlaku, bohužel se ale ukazuje, že alfa‑blokáda carvedilolu vykazuje s časem užívání toleranci, postupně se tak oslabuje. Do budoucna určitě potřebujeme data z velkých prospektivních studií, jež rozhodnou, který z léků je superiorní. Z mé klinické zkušenosti ale vyplývá, že bisoprolol je účinný a dobře tolerovaný přípravek, který není inferiorní k metoprololu nebo carvedilolu, na rozdíl od nich ale nabízí značnou selektivitu a snáze se titruje do koncentrací, se kterými bylo počítáno v klinických studiích,“ uzavřel.

Zdroj: Medical Tribune