Farmakoprevence nádorových onemocnění
O významu nesteroidních antiflogistik (non‑steroidal anti‑inflammatory drugs, NSAIDs) pro prevenci solidních nádorů se hovoří již desítky let. Na jednu misku pomyslných vah se kladou nesporné benefity protizánětlivé léčby a na druhou mnohdy závažné nežádoucí účinky některých konkrétních přípravků. Co vlastně víme o mechanismech blokády kancerogeneze? Jakým způsobem mohou běžné volně prodejné léky, které většina populace používá při nachlazení a proti bolesti, ovlivnit vznik nádoru? Lze NSAIDs užívat dlouhodobě?
Na možný protinádorový účinek NSAIDs upozornilo sledování pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dlouhodobě užívali nesteroidní antiflogistika. Výskyt kolorektálního karcinomu v této skupině byl významně nižší než v celé populaci.
Současná medicína za prevenci onkologických onemocnění považuje režimová opatření (nekouření, správnou tělesnou hmotnost, redukci příjmu alkoholu, dietní opatření – málo červeného masa a více vlákniny, přiměřenou fyzickou aktivitu – minimálně 120 minut aerobního pohybu týdně), očkování (proti HPV, hepatitidě B), účinnou léčbu infekcí, které mají vztah ke kancerogenezi (například Helicobacter pylori). Významný preventivní charakter mají screeningové programy (mamografický, karcinomu děložního hrdla a kolorektálního karcinomu, stanovení PSA u rizikových skupin), které umožňují diagnostiku prekanceróz nebo nádorů časných stadií s velkou pravděpodobností plné kurability. Prevencí je však myšlena i adjuvantní léčba (po primárním odstranění nádoru), která má zajistit co nejdelší dobu remise.
Od konce minulého tisíciletí se však s různou intenzitou zvažuje možnost primární chemoprevence u zdravých jedinců, která by zabránila prvotním změnám na molekulární úrovni (poškození DNA), podpořila reparační mechanismy poškozené buňky, posílila signály a citlivost k apoptóze buněk těžce poškozených, u nichž existuje reálné riziko malignizace, zabránila neoangiogenezi, proliferaci či migraci nádorové buňky. Z hlediska obecné nádorové chemoprevence se zkoumalo již několik skupin látek.
Teorie kancerogeneze
Dosavadní všeobecně uznávané teorie přepokládají původ nádoru v jedné buňce. Existuje zatím ne zcela přijímaná teze, která hlavní roli v prvních fázích kancerogeneze přisuzuje tzv. kmenové pluripotentní nádorové buňce. Ta je odolná všem současným léčebným metodám, svými produkty mění mikroprostředí, čímž dává vzniknout nádorovému stromatu. To ovlivňuje vývoj fibroblastů, leukocytů i cévního endotelu směrem ke kancerogenezi. Značný význam pro vývoj nádorového prostředí (niche) a dediferenciaci buněk mají prozánětlivé cytokiny. „Kmenovou“ nádorovou buňku lze pak detekovat podle přítomnosti typických genů.
Další, již uznávané teorie vzniku nádoru vycházejí z předpokladu postupných, různě progresivních změn (mutací) genetické informace DNA jedné somatické buňky. Následně pak dochází k poruše buněčného cyklu (zejména přechod z G1 fáze do fáze S), změnám v uspořádání mitotického vřeténka (prodlužování telomer), ztrátě reaktivity na signály k apoptóze. V důsledku změn v DNA dochází k syntéze odlišných proteinů a jejich množství – například ke zvýšené exprimaci receptorů pro růstový faktor (zejména skupina receptorů pro epidermální růstový faktor, ErbB či HER) či receptorů řídících neoangiogenezi (VEGFR) a dalších. Změnou konfigurace transmembránových receptorů může být trvale aktivována signální dráha, která působí urychlení růstu a dělení nádorové buňky.
Co znamenají i‑NOS, ROS, COX , PGGs pro vznik nádoru?
Změny v DNA se zdají být ze současného pohledu klíčové pro zahájení kancerogeneze. Proč a jakým mechanismem k nim dochází? Jedním z nich může být zabudování onkogenu z virového vektoru přímo do genomu. Další možností, jak poškození DNA vzniká, je důsledek působení prozánětlivých faktorů a změn, které zánět provázejí. Mohou mít původ jak v infekci (třeba HPV), tak v chronickém dráždění (Barrettův jícen při refluxní chorobě jako prekanceróza esofageálního adenokarcinomu, ulcerózní kolitida zvyšuje riziko kolorektálního karcinomu zhruba dvacetinásobně).
Zánětlivá odpověď spočívá v migraci makrofágů a leukocytů do místa poškození. Tyto buňky jsou producenty prozánětlivých cytokinů, které regulují imunitní odpověď, ale mohou vést v důsledku své biologické diverzity k poškození DNA.
Předpokládá se, že určité cytokiny mohou stimulovat produkci inducibilní NO‑syntázy (i‑NOS), a tím oxidu dusnatého (NO), a současně i zvýšit v místě zánětu koncentraci volných kyslíkových radikálů (ROS). NO jako základní signální molekula společně s ROS mohou způsobit značné poškození buněčných struktur (včetně mitochondrií, RNA a DNA), přičemž cyklooxygenázy (COX), které se tvoří taktéž „na povel“ prozánětlivých cytokinů, urychlují produkci NO a ROS. COX tedy fungují jako katalyzátor zánětlivých změn, jež mohou mít několik podob. Mohou vést k řízené smrti buňky (apoptóze) nebo nastartovat reparační a proliferační děje, indukovat produkci cévního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) spouštějícího angiogenezi. Při nedostatečné nebo nesprávné reparaci DNA může dojít ke změnám ústícím v přeměnu na „prvotní maligní buňku“.
Cyklooxygenázy (COX) jsou enzymy hrající významnou roli také při produkci a homeostáze prostaglandinů. Základní reakcí, již ovlivňují, je přeměna arachidonové kyseliny na prostaglandin G2 (PGG2). Dalšími chemickými přeměnami vznikají další typy prostaglandinů. COX‑1 je exprimována mnoha tkáněmi a zodpovídá za homeostázu prostaglandinů. COX‑2 je indukována specifickými podněty, jako je například destičkový růstový faktor (PDGF) a prozánětlivé cytokiny.
Prostaglandiny jako další signální molekuly mají mnoho funkcí: řídí imunitní odpověď, krevní srážlivost, reparační procesy, kostní metabolismus a růst a vývoj nervů. Ovlivňují angiogenezi, apoptózu, buněčnou proliferaci i migraci. Mezi proa protisrážlivým působením prostaglandinů a jejich metabolitů je velmi křehká rovnováha, která může být narušena (i blokádou COX), což vede ke kardiovaskulárním příhodám.
Zdá se, a na zvířecím modelu bylo ověřeno, že PGE2 má jednu z klíčových rolí v kancerogenezi. Lidské solidní nádory obsahují vysokou koncentraci prostaglandinů. COX‑2 byly nalezeny u 90 % kolorektálních karcinomů, 40 % adenomů, ale nikoli v polypech nebo normální sliznici tlustého střeva. Zvýšenou koncentraci prostaglandinů jeví i další solidní nádory (karcinom prsu, kůže, plic).
Která zabrání kancerogenezi?
V nedávné historii bylo a je zkoumáno několik skupin látek, jež by mohly být v budoucnosti začleněny do systematické primární chemoprevence solidních nádorů.
Retinoidy jsou nadějnou skupinou látek s prokázanými účinky na expresi genů v buněčném jádře. Ovlivňují translační a transkripční pochody, ovlivňují diferenciaci buněk. Například tretinoin je schválen pro léčbu akutní promyelocytární leukémie. Nevýhodou přirozených retinoidů je jejich toxicita při vyšší dávce. Syntetické retinoidy jsou ve fázi zavádění do léčebných postupů, o chemopreventivních účincích zatím chybějí data.
Deriváty vitaminu D3 mají mnoho biologických funkcí, mají diferenciační a antiproliferační účinky, ovlivňují navození apoptózy.
Antiestrogeny se v současnosti používají nejčastěji v adjuvantní léčbě u hormon‑dependentních karcinomů.
Dále se v omezené míře v chemoprofylaxi zkoumal finasterid, inhibitory 5‑alfa reduktázy, vitamin E, amifostin, L‑karnitin, N‑acetylcystein a další.
Literární údaje o klinickém použití jsou velmi různorodé. Většinou chybí ve studiích dostatečný počet probandů, kontrolní skupina, ale ani správně provedené studie zatím nepřinesly jednoznačný výsledek a jejich závěry vycházejí z teoretických předpokladů a jejich experimentálních ověření. Existuje však jediná výjimka: NSAIDs.
Podpora apoptózy, inhibice zánětu
V roce 1999 byla uveřejněna práce Palayoora a spolupracovníků (Boston a Bethesda, USA), jež objasnila molekulární mechanismus působení NSAIDs (konkrétně ibuprofenu) na transkripční faktor kapa B (NFκB), který se významně podílí na imunitní a zánětlivé odpovědi, diferenciaci, buněčném růstu, apoptóze a na transkripci z virových promotorů (Jimi a Gosh, 2005). Deregulace NFκB nastává u karcinomu, zánětu, autoimunitních onemocnění, septického šoku a virové infekce (Yamamoto a Gaynor, 2001). Palayoor a spol. prokázali, že ibuprofen může zablokovat trvale aktivovanou signální dráhu NFκB (prostřednictvím IκB kinázy), která brání dovést nádorovou buňku karcinomu prostaty k apoptóze. V roce 2002 Andrews a kol. (Washington DC, USA) v laboratorních podmínkách prokázali, že ibuprofen v klinicky relevantních koncentracích umí významněji zkrátit přežití buňky lidského karcinomu prostaty než jiné NSAIDs (inhibitory COX). Vliv ibuprofenu na expresi genů buněk karcinomu prostaty publikovali Aryankalayil a kol. (Bethesda, USA) poměrně nedávno (Mol Cancer Ther 2009;8(1):261–73).
Studie zatím mnoho nepomohly
Preventivní účinnost NSAIDs byla ověřována u mnoha solidních nádorů (jícnu, žaludku, prostaty, ovaria, plic i prsu). Nejrobustnější data podporující preventivní účinky zaznamenala kyselina acetylsalicylová u kolorektálního karcinomu.
NSAIDs jsou velmi různorodou skupinou s podobným mechanismem účinku na ovlivnění zánětu: blokují aktivitu COX, a to buď neselektivně obou typů, nebo selektivně COX‑2.
Na začátku výzkumů inhibice COX v indikaci onkologické chemoprevence se velká naděje vkládala do selektivních COX‑2 inhibitorů – koxibů, u nichž se však prokázala kardiovaskulární toxicita (zvýšené riziko velkých srdečních příhod), zřejmě v důsledku porušení balance pro‑ a protisrážlivých metabolitů PGGs. U většiny neselektivních COX inhibitorů hrozí riziko krvácení gastrointestinálního traktu (zejména u kyseliny acetylsalicylové), resp. nefrotoxicita.
Zřejmě z obav z nežádoucích účinků, jež by se vyskytly ve velkých (prospektivních, multicentrických, randomizovaných a dvojitě zaslepených) klinických studiích se značným počtem pacientů, kteří by dlouhodobě užívali určitý typ NSAIDs, tyto studie dodnes neexistují. Po zkušenostech ze závěru velkých klinických studií z posledního desetiletí se nelze divit. Jmenujme ty nejznámější, které ne zcela oprávněně zlikvidovaly někdy i celý segment léků: WHI study ověřující účinky equinních estrogenů, resp. těchto estrogenů v kombinaci s medroxy‑progesteronem u postmenopauzálních žen kvůli neadekvátní interpretaci zdiskreditovala hormonální substituční léčbu i zcela odlišnými přípravky, a to i bez prokazatelného class‑efektu. Zůstaneme‑li u COX‑2 inhibitorů, pak se každému vybaví kauza VIOX. Klinické studie jsou jedním hlediskem účinnosti léku, reálná medicínská praxe často svědčí o zcela jiných výsledcích.
Primare non nocere
Vzhledem k tomu, že NSAIDs jsou velmi heterogenní skupinou, a stejně tak populace jeví značnou genetickou variabilitu, která je příčinou různých typů metabolizace léků, bude budoucnost patřit i cílené chemoprevenci. V onkologické léčbě je trendem personalizovaná medicína a jsou vytypovány i biomarkery (například K‑ras u kolorektálního karcinomu, BRAF a další), které mají prediktivní hodnotu pro konkrétní léčebnou modalitu. Na základě znalosti genetické varianty cytochromu P450, CYP2C, enzymů UGT‑A/UGT‑B a dalších a jejich vzájemných kombinací budeme umět určit, jaké riziko s sebou užívání NSAIDs ponese. Budeme‑li umět alespoň odhadnout výši onkologického rizika u zatím zdravého jedince, pak budeme umět stanovit i optimalizovanou chemo‑onkoprevenci.
Medical Tribune red
Zdroj: Medical Tribune