Farmakologická sekundární prevence ischemické cévní mozkové příhody: mozkového infarktu a transitorní ischemické ataky

Nemocní po prodělané cévní mozkové příhodě (CMP) jsou ohroženi její recidivou, popř. jinými aterotrombotickými příhodami.

Aterotrombóza je jednou z hlavních příčin i mozkového infarktu a z rizikových faktorů je vznik CMP nejvíce asociován s hypertenzí. 1

Riziko recidivy mozkového infarktu se udává 5-15 % za rok2 a asi 30 % všech ischemických CMP, které se vyskytnou za rok, jsou recidivy.3 Stejně závažná je prodělaná transitorní ischemická ataka (TIA). Riziko vzniku cévní mozkové příhody po transitorní ischemické atace je v prvních 90 dnech po příhodě 3-17,3 %, nejvyšší riziko je v prvních 30 dnech.4

Farmakologická sekundární prevence - současnost

Cévní mozková příhoda je heterogenní onemocnění s více než 150 známými příčinami.5 Z praktického hlediska se subtypy CMP/TIA dělí do několika hlavních kategorií (tab. 1).6

Farmakologická sekundární prevence se liší podle dvou hlavních příčinných skupin: u nekardioembolického a kardioembolického mozkového infarktu či transitorní ischemické ataky.

Farmakologická sekundární prevence nekardioembolického mozkového infarktu/TIA

Hlavními příčinami těchto subtypů mozkového infarktu/ TIA jsou změny aterotrombogenní, nebo pravděpodobně aterotrombogenní a lakunární ischemická CMP (při postižení malých mozkových tepen).6

Ve farmakologické sekundární prevenci recidivy nekardioembolického mozkového infarktu či TIA jsou základními antitrombotiky (protidestičkovými léčivy) kyselina acetylsalicylová, kombinace nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (ASA) a dipyridamolu s prodlouženým uvolňováníma clopidogrel; v současném doporučení The European Stroke Organisation (ESO)7 a i v doporučení českém jde o léky první volby.8

Kyselina acetylsalicylová snižuje agregabilitu krevních destiček ireverzibilní acetylací cyklooxygenázy 1 s výslednou inhibicí tvorby nejvýznamnější proagregační a vazokonstrikční látky tromboxanu. V sekundární prevenci mozkového infarktu/TIA snižuje relativní riziko recidivy o 15-25 %. Dávkování a problémy léčby přípravky s ASA jsou uvedeny v tabulce 2.

Další informace o ASA jsou podrobně popsány a dostupné i v našem písemnictví.9 Kyselina acetylsalicylová působí protektivně u většiny pacientů se zvýšeným rizikem aterosklerotických příhod včetně infarktu myokardu a mozkového infarktu, u stabilní a nestabilní anginy pectoris, po prodělaném infarktu myokardu nebo mozkovém infarktu a při aterosklerotickém postižení cév končetin, a to v dávce 75-150 mg/den.10

Dipyridamol je další léčivo, které bylo zkoušeno v sekundární prevenci ischemické CMP. Jeho účinnost je srovnatelná s ASA, mechanismus jeho působení uvádí tab. 311 a nyní se užívá pouze jako součást níže uvedené kombinace.

Ve snaze zvýšit účinnost a snížit výskyt nežádoucích účinků byla ASA kombinována s léčivy s odlišným protidestičkovým účinkem. Až kombinace ASA s dipyridamolem s prodlouženým účinkem v European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2) a později i ve studii European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) při dávkování 2× 25 mg ASA a 2× 200 mg dipyridamolu s prodlouženým účinkem prokázala významné snížení rizika opakování ischemické CMP.12,13

Třetím protidestičkovým léčivem je clopidogrel. Je to thienopyridinový derivát, který selektivně a ireverzibilně blokuje destičkový ADP receptor P2Y₁₂, a tím brání ADP-dependentní aktivaci komplexu IIb/IIIa, který je hlavním receptorem pro fibrinogen na povrchu destiček. Clopidogrel je proléčivo, protidestičkovou aktivitu získá až po metabolizování hlavně v játrech, kde je intenzivně bioaktivován oxidací cytochromovým systémem P450 na vlastní účinný metabolit, jenž se ireverzibilně váže ihned na destičkové ADP receptory (P2Y₁₂).

Účinnost protidestičkového účinku clopidogrelu byla ověřena zejména ve studii CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), kde byla srovnávána jeho účinnost s ASA. Relativní snížení rizika následné cévní mozkové příhody byla malá, ale už statisticky významná - o 8,7 % vyšší než u ASA; clopidogrel snižoval i kombinované riziko ischemické cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo úmrtí z vaskulárních příčin. U podskupiny pacientů, kteří prodělali jen ischemickou cévní mozkovou příhodu bez jiných manifestních známek aterosklerózy, bylo relativní snížení rizika nesignifikantní, jen 7,3 %.

Další analýzy studie CAPRIE a mnohorozměrová analýza potvrdily větší přínos léčby clopidogrelem oproti ASA zejména u vysoce rizikových nemocných s manifestním aterosklerotickým postižením. Předpokládalo se, že kombinovaná léčba clopidogrelem a ASA bude účinnější v sekundární prevenci ischemické CMP než monoterapie, protože se léčiva svými účinky doplňují.

Velká studie MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients) potvrdila o něco vyšší účinnost clopidogrelu než ASA, ale kombinovaná léčba nebyla signifikantně přínosnější v prevenci hlavních vaskulárních příhod (relativní redukce rizika o 6,4 %, absolutní redukce rizika 1 %), a naopak výskyt život ohrožujících příhod (vzestup absolutního rizika o 1,3 %) nebo velkých krvácení bylo v kombinované skupině významně vyšší, i když nedošlo k průkaznému ovlivnění mortality.14

I když je clopidogrel bezpečnější než jeho předchůdce ticlopidin, zjistila se podobně jako u ASA rezistence na clopidogrel u 4-30 % pacientů,15,16 která je podmíněna genovými polymorfismy. Geny kódující jednotlivé enzymy cytochromového komplexu jsou polymorfní s častým zastoupením alel, které snižují jejich funkce.

Hlavní část proléčiva je ubikvitními esterázami metabolizována v tenkém střevě na inaktivní metabolity (85 % z celkové dávky clopidogrelu).

Malá část je metabolizována na aktivní metabolity (15 % celkové dávky clopidogrelu) různými izoformami cytochromu P450 (CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5) v játrech. Tyto metabolity ireverzibilně blokují receptor ADP. Cytochrom P450 2C19 hraje hlavní roli při bioaktivaci clopidogrelu. 17,18 Jeho genový polymorfismus u třetiny nemocných významně zpomaluje jeho metabolizování.19 Blokádu jeho konverze mohou způsobit také lékové interakce.

Nejvýznamnější je inhibice CYP2C19 omeprazolem - inhibitorem protonové pumpy.20,21

Také lipofilní statiny, které jsou metabolizovány cytochromovým systémem P450 izoenzymem CYP3A4 (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), mohou jeho inhibicí snižovat antiagregační účinek clopidogrelu.22,23

Poslední významná a rozsáhlá studie, která byla komparativní a porovnávala účinnost kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním s účinností clopidogrelu a kyselinou acetylsalicylovou (PRoFESS The Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), prokázala, že matematická logika, která měla potvrdit přibližně 14% snížení rizika opakování CMP v porovnání s clopidogrelem, nefunguje.

Studie naopak prokázala, že snížení rizika opakování CMP, infarktu myokardu nebo úmrtí z vaskulárních příčin je prakticky shodné u nemocných užívajících kyselinu acetylsalicylovou a dipyridamol s prodlouženým uvolňováním nebo clopidogrel, a obě léčiva byla sporně účinnější než ASA.24 Z dalších protidestičkových léků, které nejsou u nás na trhu a jsou významné, zmíníme triflusal a cilostazol.

Triflusal je novější protidestičkové léčivo s obdobnou strukturou jako salicyláty, ale nejde o jejich derivát. Na rozdíl od ASA preferenčně inhibuje cyklooxygenázu 2. Recentně byla experimentálně zjištěna možnost neuroprotektivního působení inhibicí zánětlivé cesty.25 Je podobně účinný jako ASA u nemocných po infarktu myokardu nebo ischemické CMP, ale při jeho užívání je nižší výskyt hemoragických komplikací a může být alternativou u nemocných s rezistencí nebo intolerancí ASA a zejména u astmatiků.26 Zavedení tohoto léčiva brání jeho vysoká cena.

Dalším léčivem, které bylo také zkoušeno v léčbě akutního mozkového infarktu, je cilostazol. Ve studii CAIST (Cilostazol in Acute Ischemic Stroke Treatment) bylo prokázáno, že u nemocných nesnášejících ASA může být toto léčivo alternativou nebo akceptovatelnou volbou v léčbě akutní cévní mozkové příhody.27

Cilostazol je protidestičkové léčivo, které selektivně inhibuje fosfodiesterázu III, blokuje degradaci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), a tím zvyšuje koncentraci cAMP v destičce,28 působí vazodilatačně, protektivně na endotel (antiapoptoticky) a v experimentu příznivě ovlivňuje lipidový metabolismus zvýšením aktivity lipoproteinové lipázy. To vede ke snížení koncentrace triglyceridů a zvýšení koncentrace HDL cholesterolu. 29

Další multicentrická studie prokázala, že cilostazol preventivně ovlivňuje progresi symptomatické intrakraniální arteriální stenózy30 a účinně ovlivňuje riziko opakování ischemické CMP u diabetiků a hypertoniků,31 ale na rozdíl od ASA nezvyšuje výskyt intrakraniálních hemoragií. V Cilostazol Stroke Prevention Study snižuje riziko opakování CMP o 41,7 % oproti placebu (statisticky signifikantní snížení, p = 0,015).

Nejvýraznější snížení rizika bylo u lakunárních cévních mozkových příhod, protože specificky působí na postižení malých tepének, má vaskulární neuroprotektivní účinek.32 V jiné randomizované studii snížil cilostazol výskyt velkých vaskulárních příhod oproti placebu o 39 %;³³ v obou těchto studiích byl srovnáván jen s placebem.32,33

V komparativní studii byl zjištěn stejný preventivní účinek jako u ASA, a to pouze v prvních šesti měsících po zahájení léčby. Po šesti měsících byl ale cilostazol účinnější a na konci studie snížil relativní riziko o 38,1 % ve srovnání se skupinou užívající ASA. Potvrzení této účinnosti by měla přinést další větší studie III. fáze.34

Shrnutí

- Na našem trhu jsou v indikaci nekardioembolických CMP jen tři protidestičková léčiva s velmi srovnatelnou účinností, výskytem nežádoucích účinků, případně rezistencí a interakcemi: ASA, clopidogrel a ASA + dipyridamol s prodlouženým uvolňováním.

- Poslední evropské doporučení ESO9 preferuje ASA + dipyridamol s prodlouženým uvolňováním a clopidogrel a ASA doporučuje jako léčivo alternativní.

Nové možnosti

Ve stadiu pokročilého klinického hodnocení jsou tři molekuly inhibující ADP receptory (zejména P2Y12): ticagrelor (AZD6140), prasugrel, který je novým thienopyridinovým derivátem podobně jako ticlopidin nebo clopidogrel, a cangrelor.

Ticagrelor (AZD6140) je první reverzibilní perorální antagonista receptoru P2Y12 z nové chemické třídy tzv. cyklopenthyltriazolopyrimidinů s biologickým poločasem asi 12 hodin. Je chemicky odlišný od thienopyridinů, váže se selektivně na receptor P2Y12, který je klíčovým cílovým receptorem pro ADP, nepotřebuje metabolickou konverzi a může více komplexně inhibovat agregaci destiček zprostředkovanou ADP. Inhibice receptoru je závislá na dávce a je vyšší než inhibice receptoru ADP clopidogrelem. 35

Ve studii DISPERSE (Dose confirmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140 vs. clopidogRel in non-ST-segment Elevation myocardial infarction) byla zjišťována bezpečnost, snášenlivost a účinnost ticagreloru ve srovnání s clopidogrelem, která byla ve sledovaných parametrech shodná, ale jeho reverzibilní inhibice P2Y12 je velmi výhodná v akutní chirurgii.36

Další velká kardiologická studie PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)37 potvrdila, že ticagrelor snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP) o 11,7 %, zatímco clopidogrel pouze o 9,8 %. Výskyt krvácivých komplikací byl v obou skupinách srovnatelný. Je v současné době prvním protidestičkovým lékem, který snižuje výskyt kardiovaskulárních úmrtí u všech typů pacientů s akutními koronárními syndromy.38 Koncem roku 2009 byl schválen k distribuci jak americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration, FDA), tak Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA).

Prasugrel je nový thienopyridinový derivát, který je rovněž proléčivo s nutností konverze, podobně jako clopidogrel, ale není inaktivován střevními esterázami a polymorfismus izoenzymů CYP nebo jejich inhibice pouze zpomalí biotransformaci, ale nedojde k degradaci na neúčinné metabolity.39

Je ireverzibilním blokátorem ADP receptorů (P2Y₁₂), obdobně jako ticlopidin a clopidogrel.40 Prasugrel je spolehlivější protidestičkový lék, účinkuje u všech nemocných. Nástup jeho účinku je rychlejší (30-60 min) a je již registrován pro zatím jedinou schválenou indikaci - prevenci trombotických komplikací u nemocných s akutním koronárním syndromem ošetřených perkutánní koronární angioplastikou (PCI).

V registrační megastudii TRITOM-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) v této indikaci klesl výskyt akutních koronárních příhod včetně trombózy ve stentu o jednu pětinu (20 %) oproti kontrolní větvi léčené clopidogrelem + ASA. I když došlo ke zvýšení výskytu krvácení, převažuje příznivý účinek nad rizikem krvácení.41 Cangrelor je reverzibilní, rychle působící non-thienopyridinový inhibitor receptoru ADP. Nepotřebuje konverzi a navíc inhibuje oba základní ADP receptory P2Y₁ a P2Y₁₂. Účinkuje rychle (během minut) a krátce, účinek odezní do jedné hodiny. Aplikuje se parenterálně, nutné je kontinuální podávání, byl úspěšně zkoušen ve studii s koronární balonkovou angioplastikou.42

Dalšími novými zkoušenými antitrombotiky jsou antagonisté receptoru tromboxanu A₂ (TXA₂) - terutroban a destičkových trombinových receptorů (typu PAR-1) - SCH 530348.

Terutroban byl zkoušen v mezinárodní, dvojitě slepé, randomizované kontrolované studii PERFORM (Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischemic origin with teRutroban in patients with history oF ischemic strOke or tRansient ischeMic attack), která měla prokázat, zda specifický antagonista tromboxanového receptoru terutroban v dávce 30 mg/den je účinnější než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg/den.43,44

Studie byla zahájena v únoru 2006 a na podkladě předběžné analýzy bude předčasně ukončena na jaře roku 2010. Terutroban je protidestičkové léčivo, které je v experimentu nejméně stejně účinné jako ASA a má také antisklerotické a antivazokonstrikční účinky. Je specifickým antagonistou receptorů tromboxanu A₂ (TXA₂) a endoperoxidových prostaglandinů (PGG2-PGH2), které jsou na membránách destiček, monocytů, makrofágů, endotelií a buněk hladkých svalů cév.45,46

Selektivně inhibuje nejen tromboxanové receptory, ale v experimentu inhibuje i aterogenezi47 a zlepšuje endoteliální dysfunkci.48 I když se na podkladě těchto experimentálně prokázaných vlastností předpokládalo, že půjde o účinnější protidestičkové léčivo, předběžná analýza studie PERFORM nepotvrdila, že bude účinnější než ASA a je předčasně ukončena. Další zkoušeným léčivem je inhibitor trombinových receptorů SCH 530348.

Trombin komunikuje s buňkami prostřednictvím proteázových receptorů na povrchu buňky (PAR - protease-activated receptors). PAR1 je hlavní receptor pro trombinem zprostředkovanou aktivaci destiček a spojuje prokoagulační účinek trombinu (zprostředkovaný koagulační kaskádou) s různými buněčnými vlivy (aktivací destiček, endotelií, svalových buněk v cévní stěně) v regulaci trombózy.

PAR se podílejí v patogenezi aterosklerózy, v postangioplastických restenózách a spojují hemostatickou a zánětlivou cestu.49 SCH 530348 je selektivní, kompetitivní inhibitor PAR-1 destiček, užívá se perorálně.50,51 Antagonisté PAR-1 jsou účinnější než ASA nebo antagonisté receptoru P2Y₁₂. Proto se očekává, že kombinované podávání SCH 530348 a clopidogrelu, případně dalších antagonistů receptoru P2Y₁₂, může představovat mimořádně atraktivní léčbu koronární aterotrombózy.52

Druhá fáze klinické studie prokázala dobrou snášenlivost a bezpečnost SCH 530348 v indikaci neurgentní PCI53 a nyní probíhá III. fáze velké klinické studie TRA 2⁰P TIMI 50 (A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluace the safety and efficacy of SCH 530348 in addition to standard of care in subjects with a history of atherosclerotic disease: Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events), která má tři větve (kardiologickou, angiologickou (pacienti s obliterující aterosklerózou dolních končetin) a sekundárně preventivní s nemocnými po ischemické CMP) a předpokládá se její ukončení na jaře 2011.

Přehled možností farmakologické prevence nekardioembolických iktů uvádí tabulka 4.

Farmakologická prevence kardioembolických iktů

Jsou to mozkové infarkty/TIA, které vznikají jako následek embolizace do mozkového řečiště z kardiálního zdroje.6 Polovina kardioembolických iktů je způsobena fibrilací síní jak permanentní, tak paroxysmální, případně flutterem síní.6,54 Protože klíčovým místem koagulační kaskády je trombin, 55 jsou základním lékem v primární i sekundární prevenci kardioembolických iktů stále kumarinová léčiva, zejména antivitamin K - warfarin a lawarin.

Vitamin K1 získaný z potravy je redukován na vitamin KH₂ a warfarin, rezistentní reduktázou vitaminu K je KH₂ pak oxidován na epoxid vitaminu K za reakce, která je spojena s karboxylací reziduí glutamové kyseliny koagulačních faktorů s následnou funkční aktivitou koagulačních faktorů.56

Warfarin je směs dvou různě účinných enanciomerů57 a inhibuje reduktázy vitaminu K (podjednotku tohoto enzymu VKORC1). Tím vázne karboxylace kyseliny glutamové, která je nutná pro syntézu aktivní formy řady koagulačních faktorů (II, V, IX, X) i antikoagulačních faktorů (proteinu C a S).

Biologický poločas obou typů faktorů je rozdílný, proto se deplece proteinu C a S projeví podstatně dříve (mají poločas 6-12 hodin) než koagulačních faktorů (36-72 hodin). Proto v prvních dnech léčby warfarinem může vzniknou prokoagulační stav56 a toto období se standardně překlenuje krátkodobým s.c. užíváním nízkomolekulárních heparinů (LMWH). Ty vytvářejí antitrombotické prostředí v organismu několika mechanismy.

Významně se váží na antitrombin, tím selektivněji inhibují faktor Xa, zvyšují fibrinolýzu, zvyšují koncentraci inhibitoru aktivátoru plasminogenu a zvyšují koncentraci inhibitoru tkáňového faktoru, a tím inhibují tkáňový faktor a zevní koagulační systém.58 Protože účinek warfarinu se objeví až po několika dnech, kdy dochází k poklesu plazmatických koncentrací koagulačních faktorů, je potřebné vyčkat s optimální úpravou dávky a zpravidla po tuto dobu podáváme 5 mg/den. Je to dávka, která vyhovuje většině populace a dávkování antikoagulační léčby se následně stanovuje podle INR (International Normalized Ratio).56,57 Warfarin snižuje riziko recidivy kardioembolického iktu o 67 %.59 Přestože jsou antagonisté vitaminu K velmi účinná antikoagulancia, mají řadu omezení (nutnost monitorace, riziko lékových a potravinových interakcí, zvýšené riziko krvácivých příhod), která komplikují udržení nemocných v úzkém terapeutickém rozmezí INR 2,0-3,0.

Proto je tato léčba vhodná jen pro 51 % a i při pečlivém monitorování se nemocní nacházejí jen v účinném terapeutickém rozmezí jen po kratší dobu a tento neutěšený stav se v podmínkách běžného života ještě zhoršuje.56 Warfarin má nepředvídatelnou farmakodynamiku a farmakokinetiku. Jednak se v játrech transformuje na neúčinné metabolity, a to oxidázou CYP2C9, která je často polymorfní (až u 10 % populace je její aktivita zvýšena a přibližně u stejného procenta snížena), a jednak může být léčebná odpověď warfarinu výrazně ovlivněna polymorfismem reduktázy vitaminu K (podjednotky VKORC1).

Dále je jeho jinak vysoká účinnost ovlivněna řadou potravinových (příjmem potravin, zejména zeleniny s vysokým obsahem vitaminu K: kapusta, špenát aj.) a lékových interakcí (např. některá antibiotika, makrolidy, chinolony, nesteroidní antirevmatika včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, omeprazol, statiny, amiodaron a fluorouracil aj.).56,60

Vedle intolerance léčiva a nespolupráce pacienta je kontraindikací této léčby alkoholismus, jaterní poruchy, gastrointestinální poruchy, zejména s vysokým rizikem krvácení (např. jícnové varixy nebo recentní vředová choroba), vážné úrazy a operace mozku, demence, farmakorezistentní epilepsie, hematologické poruchy, gravidita. Mezi relativní kontraindikace patří i sklon k častým pádům, leukoaraióza, nekompenzovaná hypertenze nebo renální insuficience s vyšší hodnotou kreatininu.7

U pacientů po cévní mozkové příhodě je třeba počítat s nutností častějších kontrol INR, neboť v případě předávkování se zvyšuje riziko intracerebrálního krvácení. U stavů, kdy je indikována léčba antitrombotiky, anamnéza předchozí krvácivé příhody, zejména krvácení do trávicího traktu, riziko recidivy krvácení zvyšuje.

V profylaxi se osvědčila kombinace s inhibitory protonové pumpy (s respektováním případných interakcí), eradikace přítomného Helicobacter pylori a optimalizace krevního tlaku.61 Pokud je antikoagulační léčba kontraindikována, je indikována fixní kombinace kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním.7,8

Farmakologická sekundární prevence - perspektivy

Stávající antikoagulační léčba je velmi účinná, ale má řadu problémů, zejména úzké terapeutické okno u warfarinu a jeho nepředvídatelná léčebná variabilita daná genovými polymorfismy a četnými lékovými a potravinovými interakcemi. Proto se v současné době soustřeďuje pozornost výzkumných týmů na vývoj nových antikoagulancií. Je to perorální přímý inhibitor trombinu ximelagatran a dabigatran (gatrany), přímé inhibitory faktoru Xa (xabany) a pentasacharidy.

Ximelagatran byl nadějný přímý perorální inhibitor trombinu a byl zkoušen v indikacích, které byly doménou klasických antikoagulancií. I když byla potvrzena jeho větší účinnost a bezpečnost ve srovnání s nízkomolekulárními hepariny nebo warfarinem,62 pro jeho hlavní nežádoucí účinek - trojnásobné zvýšení koncentrace aminotransferáz (hlavně ALT) asi u 8 % nemocných - bylo jeho další zkoušení a podávání zastaveno a v roce 2006 byl stažen z klinické praxe.63

Novým zástupcem z této skupiny přímých reverzibilních inhibitorů trombinu, tzv. gatranů, je dabigatran etexilat. Dabigatran etexilat je dvojité proléčivo, které se střevními esterázami aktivuje na aktivní metabolit, dabigatran, ten se portálním oběhem dostává do jater, kde je jeho přeměna dokončena. Má výrazně lepší bezpečnostní profil než dříve zkoušený ximelagatran, který byl hepatotoxický a měl závažné kardiovaskulární účinky. Aktivovaný dabigatran se v krevním oběhu dostává do kontaktu s aktivním místem trombinu, který reverzibilně inhibuje, a tak blokuje pokračování koagulační kaskády. Tato inhibice není kompletní, zůstává malé množství volného trombinu, který je potřebný k hemostáze. Rychle se vstřebává v gastrointestinálním traktu, maximální plazmatická koncentrace je dosažena za dvě hodiny po užití proléčiva.

Ustálené plazmatické koncentrace při dávkování dvakrát 150 mg je dosaženo za tři dny. Současný příjem potravy oddaluje dosažení maximální plazmatické koncentrace přibližně o dvě hodiny. Protože se při biotransformaci neuplatňuje systém jaterních cytochromů P450, má dabigatran výrazně nižší riziko lékových interakcí. Nejčastějším nežádoucím účinkem je krvácení (u 14 % pacientů), kontraindikací je hypersenzitivita na léčivou látku, těžká porucha funkce ledvin a riziko krvácení.64 Je perorálním přímým reverzibilním kompetitivním inhibitorem trombinu, jeho předností je možnost i jednodenního podávání bez nutnosti titrace, rychlý nástup a pokles účinku. Během léčby nejsou nutné laboratorní kontroly krvácivosti a srážlivosti. Je vylučován převážně ledvinami.65 Dabigatran etexilat je čelným představitelem nové generace perorálních antikoagulancií.

Významná studie RE-COVER prokázala, že toto proléčivo je při léčbě akutní žilní tromboembolie stejně účinné jako správně nastavená a kontrolovaná léčba warfarinem, ale má nižší výskyt krvácení a není hepatotoxické. Tato studie je součástí rozsáhlého programu, kde se hodnotí účinnost a bezpečnost dabigatran etexilatu ve srovnání se standardní léčbou v primární prevenci žilní tromboembolie, s léčbou akutní žilní tromboembolie, v sekundární prevenci akutního koronárního syndromu a v sekundární prevenci žilní trombózy.66 Zatím je přípravek používán k primární prevenci žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů v ortopedii po plánované totální náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Pro neurology je velmi zásadní výsledek studie RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), který byl poprvé prezentován na evropském kardiologickém kongresu v Barceloně v roce 2009. Jde o dosud největší studii fáze III prevence CMP u pacientů s fibrilací síní a byl v ní porovnáván dabigatrat etexilat se správně nastavenou léčbou warfarinem. U dávky 110 mg 2× denně byl výskyt CMP a systémového embolismu srovnatelný s warfarinem, ale výskyt velkých krvácení byl menší (statisticky významně se snížil výskyt všech závažných krvácení - včetně život ohrožujících a intracerebrálních - o 20 %, ale riziko hemoragické CMP se snížilo o 74 %).

Vyšší dávka (150 mg 2× denně) významně proti warfarinu snížila výskyt embolických příhod, a to o 34 %, výskyt velkých krvácení byl srovnatelný se skupinou s warfarinem, ale riziko vzniku hemoragické CMP se snížilo o 69 %. Mortalitu z cévních příčin snížil dabigatran při dávkování 2× 150 mg o 15 %.67

Rivaroxaban

Je prvním představitelem zcela nové lékové skupiny přímých reverzibilních inhibitorů aktivovaného faktoru X (Xa) - xabanů. Užívá se perorálně a blokuje poslední krok aktivace trombinu - faktor Xa. Neblokuje existující trombinovou aktivitu, a to umožňuje aktivaci trombomodulinu, a tím aktivitu antikoagulačních proteinů C a S. Podává se obvykle jednou denně, nástup jeho účinku je rychlý, vylučování je hepatální a renální. Je obecně velmi dobře tolerován. Z nežádoucích účinků se vyskytuje nejčastěji krvácení. Nevýhodou je, že zatím není známé specifické antidotum.

Farmakokinetiku rivaroxabanu významně ovlivňují silné inhibitory CYP3A4 a současně glykoproteinu P,68 přesto je výskyt klinicky relevantních lékových interakcí velmi malý.69 Perorálně podávaný rivaroxaban byl srovnáván s injekčním enoxaparinem u pacientů po ortopedických operacích ve studiích RECORD 1-4 (Regulation of Coagulation in Major Orthopedic Surgery Reducing the Risk of DVT and PE) a shodně byl prokázán významně vyšší pokles výskytu tromboembolických příhod v rivaroxabanové větvi.70,71

Zatím jedinou indikací je profylaxe žilní tromboembolie po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, ale probíhají další rozsáhlé studie zabývající se léčbou žilní trombózy a plicní embolie, léčbou akutních koronárních příhod apod.72

U cévních mozkových příhod se v prevenci srdečního embolismu při fibrilací síní zkouší jeho srovnání s antagonisty vitaminu K ve studii ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct factor Xa Inhibition).73

Pentasacharidy - nepřímé inhibitory faktoru Xa

Pentasacharidy jsou syntetické specifické úseky molekul heparinů, jimiž se tyto glykosaminoglykany váží na molekuly antitrombinu, inhibují specificky jen faktor Xa, a blokují tak generování trombinu. V současné době jsou největší zkušenosti s fondaparinuxem a idraparinuxem, a to v indikacích, kde dříve dominovaly klasické hepariny.63,7

Fondaparinux, nepřímý inhibitor faktoru Xa, je první pentasacharid registrovaný pro prevenci a léčbu venózní tromboembolie. Podává se jednou denně podkožně (s. c.) i v léčebných indikacích a má nízký výskyt lékových interakcí.57

Čtyři velké randomizované studie v ortopedii s fondaparinuxem prokázaly 50% snížení relativního rizika venózní tromboembolie proti enoxaparinu74 i jeho lepší toleranci.57 Je zkoušen také v indikaci léčby venózní tromboembolie a u akutních koronárních syndromů (studie fáze III).74

Idraparinux má poločas 80⁷⁴ až 400 hodin,⁵⁷ proto se může aplikovat 1× týdně s.c. a je v současné době zkoušen ve studiích III. fáze v sekundární prevenci venózní tromboembolie. 57,74

Účinkuje shodně jako fondaparinux, ale na rozdíl od fondaparinuxu má antidotum (avidin). Léčivo ve formě biotinylovaného idraparinuxu se v případě potřeby váže s tetramerem avidinem a vzniklý komplex se rychle vyloučí z organismu a antikoagulační účinek je spolehlivě ukončen.57 V tabulce 5 je uveden přehled možností sekundární prevence antikoagulancii.

Zahájení a mnohaletá farmakologická sekundární prevence ischemické CMP je velmi důležitá. Zatímco v chirurgických (endovaskulárních) metodách odstraňujících významnou stenózu krkavic je obecná indikační shoda, farmakologická sekundární prevence zaznamenává v posledních letech velký vývoj.

Její úspěšnost je ovlivněna několika faktory. Na prvním místě je to problém adherence a compliance, snášenlivosti, nežádoucích účinků a účinnosti léčiv výše uvedených skupin a v neposlední řadě potřeba komparativních studií, protože nepřímá srovnání výsledků klinických studií včetně tzv. síťových metaanalýz (network meta-analysis) mohou být zavádějící a chybná.75

Literatura

1. Röther J, Alberts MJ, Touze E, Mas J-L, Hill MD, et al. Risk factor profile and management of cerebrovascular patients in the REAC H registry. Cerebrovasc Dis 2008;25:366-374.
2. Lopez AD, Mathers C, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJL. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006;367:1747-1757.
3. Thom T, Haase N, Rosamond W, Haward VJ, Rumsfeld J. Heart disease and stroke statistics to 2006 update. A˙report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2006;113:e85-e151.
4. Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update: A˙R eport From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115:e69-e117.
5. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Hennerici MG. Classification of stroke subtypes. Cerebrovasc Dis 2009;502-508.
6. Kalita Z. Epidemiologie cévních mozkových příhod. In: Kalita Z˙a kol. Akutní cévní mozkové příhody. Diagnostika, patofyziologie, management. Praha: Maxdorf 2006:16-35.
7. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25:457-507.
8. Kalita Z, Keller O, Bar M, Mikulík R, Škoda O, Neumann J. Doporučený postup sekundární prevence recidivy po akutní cévní mozkové příhodě: mozkovém infarktu/tranzitorní ischemické atace a hemorrhagické cévní mozkové příhodě. Cesk Slov Neurol N 2008;71/104:372-378.
9. Kalita Z. Acetylsalicylová kyselina a její význam v léčbě a prevenci ischemické cévní mozkové příhody. Čes a slov Neurol Neurochir 2004;67/100:149-156.
10. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.
11. Eisert WG. Near-field amplification of antithrombotic effect of dipyridamole through vessel wall cells. Neurology 2001;57(Suppl 2):S20-S23.
12. Verro P, Gorelick PB, Nguyen D. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA. A˙meta-analysis. Stroke 2008;2008:1358-1363.
13. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-1673.
14. Kalita Z. Clopidogrel v neurologii. Farmakoterapie 2006;4:364-368.
15. Nguyen TA, Diodami JG. Resistence to clopidogrel: a review of evidence. A˙A m Coll Cardiol 2005, 45:1157-1164.
16. Wiviott SD. Clopidogrel resistence. A˙new chapter in fast-moving story. Circulation 2004,109: 3064-3067.
17. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, et al. Genetic determinasnts of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360:363-375.
18. Shildiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, et al. Assotiation of cytochrome P450 2C19 genotype with antiplatelet effect and clinical efficasy of clopidogrel therapy. JAMA 2009;302:849-857.
19. Mega JL, Close SL, Wiviott SD. Shen L, Hockett RD, et al. Cytochrome P450 polymorphismus and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-362.
20. Rude MK, Chey WD. Proton-pump inhibitors, clopidogrel, and cardiovascular adverse events: fact, fiction, or something in between? Gastroenterology 2009;137:1168-1171.
21. Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, et al. Risk of adverse outcomes assotiated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors folowing acute coronary syndrome. JAMA 2009;301:973-944.
22. Neubauer H, Gunesdogan B, Hanefeld C, Spiecker M, Mugge A. Lipophylic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function - a flow cytometry study. Eur Heart J 2003,24: 1744-1749.
23. Weinberger J. Adverse effects and drug interactions of antithrombotic agents used in prevention of ischaemic stroke. Drug 2005,65:461-471.
24. Sacco RL, Diener H-Ch, Yusuf S, Cotton DPD, Ounpuu S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-1251.
25. Alvarez-Sabina J, Penalba A, Quintana M, Krupinski J, Garcia-bonilla L, Montamer J. Triflusal and aspirin have different effects on inflammatory biomarkers measured in patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2009;28:371-377.
26. Murdoch D,Plosker GL. Triflusal. A˙review of its use in cerebral infarction and myocardial infarction, and as thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Drug 2006;66:671-692.
27. Lee YS , Bae HJ, Lee SH, Rha JH, Lee JH, et al. Cilostazol in acute ischemic stroke treatment (CAIS T). Cerebrovasc Dis 2009;27(Suppl 6):81.
28. Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, Fukuuchi Y, et al. Citlostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000;9:147-157.
29. Shinohara Y, Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, et al. Antiplatelet cilostazol is beneficial in diabetic and/or hypertensive ischemic stroke patients. Cerebrovasc Dis 2008;26:63-70.
30. Kwon SU, Cho Y-J, Koo J.S, Bae H-J, Lee Y-S, et al. Cilostazol prevents the progression of symptomatic intracranial arterial stenosis. The multicenter double-blind placebo-controlled trial of cilostazol in symptomatic intracranial arterial stenosis. Stroke 2005;36:782-786.
31. Shinohara Y, Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, Terashi A, et al. Antiplatelet cilostazol is beneficial in diabetic and/or hypertensive ischemic stroke patients. Cerebrovasc Dis 2008;26:63-70.
32. Matsumoto M. Cilostazol in secondary prevention od stroke: Impact of Cilostazol Stroke Prevention Study. Atherosclerosis 2006;Suppl 6:33-40.
33. Gotoh F, Tohgi H, Hirai S, et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled, double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000;9:147-57.
34. Huang Y, Wu J, Li Y, Xu E, Hong Z, et al. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study. Lancet Neurol 2008;7:494-499.
35. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset PM, Wickens M, Peters G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD 6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006;27:1038-1047.
36. Storey RF, Husted S, Harrington RA , et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD 6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2007;50:1852-1856.
37. Cannon ChP, Husted S, Harrington RA , Scirica BM, Emanuelsson H, et al. Safety, tolerability, and initial efficacy od AZD 6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, comprated with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol
2007;50:1844-1851.
38. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.
39. Niitsu Y, Jakubowski JA, Sugidachi A, Asai F. Pharmacology of CS-747 (prasugrel, LY 640315), a novel, potent antiplatelet agent with in vivo P2Y12 receptor antagonist activity. Semin Thromb Hemost 2005;31:184-194.
40. Bultas J, Karetová D. Prasugrel-perspektivní léčivá látka v terapii aterotrombotických příhod. REMEDIA 2009;19:317-320.
41. Wiviot SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.
42. Bhatt LD, Lincoff AM , Gibson CM, Stone GW, McNulty S, et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 2009;361:2330-2341.
43. Bousser MG, Amarenco P, Chamorro A, Fisher M, Ford I, Fox K, Hennerici M, Mattle HP, Rothwell PM; PERFORM study investigators. The prevention of cerebrovascular and cardiovascular events of ischemic origin with terutroban in patients with history of ischemic stroke or transient ischemic attack (PERFORM study): baseline characteristics of the population. Cerebrovasc Dis 2009;27:608-613.
44. Bousser MG, Amarenco P, Chamorro A, Fisher M, Ford I, et al. Rationale and design of randomized, double-blind parallel-group study of terutroban 30 mg/day versus aspirin 100 mg/day in stroke patients: the prevention of cerebrovascular and cardiovascular events with a history of ischemic stroke or transient ischemic attack (PERFORM) study. Cerebrovasc Dis 2009;27:509-518.
45. Breyer RM, Bagdassarian CK, Myers SA, Beryer MD. Prostanoid receptors: subtypes and signaling. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:661-690.
46. Gaussem P, Reny J-L, Thalamas C, Chatelain N, Kroumova M, et al. The specific thromboxane receptor antagonist S18886: pharmacokinetic and pharmacodynamic studies. J Thromb Haemost 2005;3: 1437-1445.
47. Cayatte AJ, Du Y, Oliver-Krasinski J, Lavielle G, Verbeuer TJ, Cohen RA , The tromboxane receptor antagonist S18886 but not aspirin inhibic atherogenesis in apo E-deficient mice: evidence that eicosanoids other than thromboxane contribute to atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: 1724-1728.
48. Belhassen L, Pelle G, Dubois-Rande J-L, Adnot S. Improved endothelial function by thromboxane A2 receptor antagonist S˙18886 in patients with coronary artery disease treated. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1198-2004.
49. Tolentino AR, Bahou WF. Trombin receptors. In: Michelson (ed). Platelets. Elsevier Sci, San Diego 2002:117-138.
50. Doc ID 3302825. Investigator's brochure: informatic for the investigational product SCH 530348 bisulfate. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 2007 Mar.
51. Becker RC, Moliterno DJ, Jennings LK, Pieper KS, Pei J, et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study. Lancet 2009;373:919-928.
52. Trumel C, Payrastre B, Plantavid M, et al. A˙key role of adenosine diphosphate in irreversible platelet aggregation induced by the PAR 1-activating peptide through the late activation of phosphoinositide 3-kinase. Blood 1999;94:4156-4165.
53. Becker RC, Moliterno DJ, Jennings LK, Pieper KS, Pei J, et al. Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study. Lancet 2009;373:919-928.
54. Bode Ch. Recent trials in atrial fibrillation: lessons learned blond rate and rhythm. Eur Heart J 2006; 6 (suppl B):B15-B19.
55. Kalita Z. Hemostáza, trombóza, fibrinogen. In Kalita a kol. Cévní mozkové příhody. Praha Maxdorf 2006:219-225.
56. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. Circulation 2003;107:1692-1711.
57. Karetová D, Bultas J. Farmakoterapie trombembolických stavů. Praha Maxdorf-Jessenius 2009:136.
58. Malý J. Nízkomolekulární hepariny. REMEDIA, 2008;18:148-154.
59. Gattellari M, Worthington J, Zwar N. Warfarin. An inconvenient truth. Stroke 2009;40:5-7.
60. Holbrook AM , Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:1095-1106.
61. Bultas J. Antitrombotická léčba při anamnéze krvácivé příhody. Remedia 2008;18:284-286.
62. Olsson SB. New advances in stroke prevention in atrial fibrillation: ximelagatran and direct trombin inhibition. Eur Heart J 2004;6(Suppl B):B20-24.
63. Novotný J. Nové antitrombotické léky. Interní Med 2006;7,8:327-329.
64. Kvasnička J, Slíva J. Dabigatran. Farmakoterapie 2008;4:359-364.
65. Malý R. Dabigatran. Remedia 2008;18:331-336.
66. Jo S-H, Youn T-J, Koo B-K, Park J-S, Kang H-J, et al. The RECO VER Study: A˙R andomized Controlled Trial. J Am Coll Cardiol 2006;48:924-930.
67. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, et al. Dabigatrin versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361.
68. Urbánek K, Gallo J. Rivaroxaban v prevenci trombembolizmu po velkých ortopedických operacích. Klin Farmakol Farm 2009;23:148-150.
69. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA , Borris L, Dahl OE, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban - an oral, direct factor Xa inhibitor - in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203-216.
70. Eriksson BI, Borris LC , Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;258:2765-2775.
71. Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA , Gent M, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009;373: 1673-1680.
72. Karetová D, Bultas J. Rivaroxaban - nové antitrombotikum na trhu. Remedia 2009;19:241-244.
73. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW, Fox KAA , Califf RM. Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:925-937.
74. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Agnelli G, Bachmann F, et al. Anticoagulants in heart disease: current status and perspectives. Eur Heart J 2007;28:880-913.
75. Thijs V, Lemmens R, Fieuws S. Network meta-analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regiment after transient ischaemic attack or stroke. Eur Heart J 2008;29:1086-1092.

Zdroj: Medicína po promoci