Farmakokinetika je přínosná pro hemofiliky i pro systém
V terapii hemofilie dnes jednoznačně dominuje důraz na preventivní přístup. Profylaktické podávání chybějících koagulačních faktorů nemocným s těžkou formou onemocnění se stalo normou, i když jde o nákladnou terapii. Nyní se čím dál více uplatňuje řízení této terapie i na základě individuální farmakokinetické odezvy pacienta. Z tohoto přístupu mohou těžit jak pacienti, tak plátci zdravotní péče. Hovořilo se o tom i na kongresu Pařízkovy dny, který se v březnu konal v Ostravě.
Pařízkovy dny představují stěžejní kongres českých hematologů, jehož tradičním tematickým těžištěm je problematika trombózy a hemostázy. Součástí letošního ročníku byl i blok Českého národního hemofilického programu. Jeho cílem bylo prezentovat aktuální témata týkající se problematiky hemofilie a von Willebrandovy choroby. Tuto sekci otevřela doc. MUDr. Zuzana Čermáková, Ph.D., vedoucí Komplexního centra péče o pacienty s hemofilií Fakultní nemocnice Ostrava. Ta se ve svém sdělení zaměřila na to, jak řízení terapie na základě individuální farmakokinetické křivky dále posouvá management péče o hemofiliky směrem k personalizované medicíně. Mimo jiné představila i online aplikaci (zdravotnický prostředek) MyPKFiT, který takový postup lékařům i pacientům výrazně usnadňuje.
„S řízením léčby na základě farmakokinetiky se budeme setkávat stále častěji i vzhledem k tomu, jak se spektrum léků v terapii hemofilie rozšiřuje,“ řekla doc. Čermáková na úvod s tím, že zjednodušeně se dá říci, že farmakokinetika dává lékaři informaci o tom, co se v organismu děje s léčivem. Jde o čtyři základní domény. První z nich je recovery, tedy u hemofilie konkrétně to, o kolik se zvýší koncentrace funkčního faktoru po podání určité dávky koncentrátu (ve srovnání s předpokládaným vzestupem). „Dále chceme vědět prahovou koncentraci faktoru neboli trough level, což je nejnižší naměřená koncentrace léku. Chceme znát clearance, tedy objem plazmy, který je za jednotku času od léčiva zcela očištěn, a také poločas, který říká, jak rychle je léčivo z organismu eliminováno,“ popsala doc. Čermáková.
Všechny tyto pojmy mají svůj klinický ekvivalent. „Tyto veličiny musíme znát proto, abychom měli srovnání při přechodu na jiný lék, pro správné nastavení intervalu mezi aplikacemi nebo pro určení dávky nutné pro zástavu krvácení.“
Doc. Čermáková zdůraznila, že model „one size fits all“ není vzhledem k interindividuální variabilitě a variabilitě přípravků pro léčbu hemofilie optimální. Poločas (zejména u hemofilie A) se může lišit i o desítky procent. Při standardní léčbě založené dominantně na tělesné hmotnosti a klinickém obrazu je část nemocných poddávkována a část pacientů je léčena nadbytečně. Farmakokinetika umožní určit potřebnou dávku i frekvenci aplikace pro konkrétního jedince tak, aby koncentrace faktoru nikdy neklesla příliš. Pomáhá oddělit ty nemocné, kteří potřebují lék ve vyšší dávce, případně častěji, od těch, kterým stačí nižší dávky a/nebo méně frekventní dávkování. Dovoluje přizpůsobit léčbu plánovaným aktivitám či naopak aktivity sladit s podávanou léčbou, a tak zabránit většině krvácení. Individuální farmakokinetická křivka dává pacientovi možnost poznat, kdy se již některé aktivity pro něj stávají z hlediska krvácení rizikové, protože ví, že v určitém okamžiku již jeho koncentrace faktoru může být nízká. Hodnocení farmakokinetické odpovědi na faktor VIII je tak velmi úzce spojeno s konceptem personalizované medicíny.
Co by měl znát lékař a co by měl znát pacient?
Pro optimální nastavení léčby je podle doc. Čermákové klíčová komunikace mezi lékařem a pacientem. Lékař by měl kromě individuální farmakokinetiky zohlednit krvácivý fenotyp nemocného, musí vědět, do jaké míry je pacient schopen na léčbě spolupracovat, a v neposlední řadě by měl mít představu o životním stylu a fyzické aktivitě nemocného. Pacient by pak měl umět popsat krvácení – kam krvácí, jak často, závažnost krvácení a případnou vyvolávající příčinu. Měl by znát své cílové klouby, a především pochopit význam farmakokinetiky pro správné nastavení léčby vzhledem k životnímu stylu.
Farmakokinetika, pokud je správně využívána, může snížit náklady na léčbu. To doc. Čermáková dokumentovala na studii publikované vloni italským týmem v časopise Thrombosis Research (Pasca S et al. PK‑driven prophylaxis versus standard prophylaxis: When a tailored treatment may be a real and achievable cost‑saving approach in children with severe hemophilia A. Thromb Res. 2017;157:58–63). „Šlo o první studii, která hodnotila náklady na personalizovanou léčbu podle farmakokinetiky oproti standardní profylaxi u dětí s hemofilií z pohledu přímých a nepřímých nákladů souvisejících s terapií. Jejím závěrem je, že terapeutický přístup založený na farmakokinetice a klinických projevech každého pacienta může změnit standard léčby. V této studii došlo díky farmakokinetice ke snížení ročních přímých a nepřímých nákladů celkově o 10,7 procenta. Zároveň autoři popsali zvýšení kvality života už po šesti měsících léčby díky sníženému počtu krvácení.“
Dva odběry stačí
Pro řízení léčby podle farmakokinetické odpovědi na faktor VIII je možné použít aplikaci MyPKFiT. „Jde o certifikovanou medicínskou pomůcku validovanou pro přípravek Advate, očekává se také její validace pro přípravek Adynovi. Využívá populační model a bayesiánský algoritmus, díky tomu pracuje s redukovaným počtem vstupních hodnot a zbytek dopočítává. Stačí pouze dva odběry, což je velmi jednoduché pro pacienty i laboratoř. Výslednou farmakokinetickou křivku máme k dispozici v podstatě okamžitě.“
Užitečnost takového nástroje doc. Čermáková ukázala na průběhu terapie u 38letého nemocného s těžkou hemofilií bez inhibitoru (vlastní koncentrace faktoru VIII pod 0,8 procenta) léčeného rekombinantním faktorem Advate. Do roku 2013 byl na on‑demand léčbě s relativně vysokou frekvencí krvácivých epizod (cca 25–35 za rok). Cílovými klouby jsou u něj levý loket a obě kolena. „Dvakrát až třikrát týdně je fyzicky aktivní, kdy si užívá pohyb venku s rodinou. Naším společným cílem bylo, aby mohl zvýšit svou fyzickou zátěž a více času aktivně trávit se svými dětmi. Bylo zřejmé, že tento pacient má velmi dobrý sociální status. Po dohodě s pacientem jsme se rozhodli nastavit terciární profylaxi na základě individuálního farmakokinetického profilu. Podle něj byla léčba nastavena. Nyní víme, že poločas léku je relativně dlouhý – 14,3 hodiny, jde tedy o nemocného s velmi dobrou odpovědí na tuto léčbu. To také umožňuje velmi pohodlný režim aplikací. Pacient si zvykl na aplikaci dvakrát týdně, v pondělí a ve čtvrtek. Pokud předpokládá náročnější fyzickou aktivitu, aplikuje extra dávku v neděli. Pacient a jeho blízcí jsou s tímto léčebným plánem v souladu. Podařilo se nám snížit počet krvácení do kloubu na dvě až tři do roka, což znamená velmi významné zlepšení ve srovnání s dřívější frekvencí. Pacient a jeho rodina oceňují možnost trávit společně více volného času při společných outdoorových aktivitách,“ popsala doc. Čermáková s tím, že je otázkou, zda do budoucna u tohoto nemocného nezvolit přípravek s prodlouženou dobou působení. „Farmakokinetika je nástrojem personalizované medicíny pro léčbu pacientů s hemofilií všech věkových skupin,“ zakončila své sdělení doc. Čermáková.
Zdroj: MT