Familiární hypercholesterolémie. Častá metabolická porucha, ale vzácně diagnostikovaná

SOUHRN

V populaci se na 500 obyvatel vyskytuje jeden nositel mutace genu pro LDL-receptory, u něhož existuje od útlého dětství výrazná metabolická zátěž pro cévní systém. Na familiární hypercholesterolémii (FH) je třeba myslet u dospělých při plazmatických koncentracích LDL cholesterolu ≥ 4,9 mmol/l, u dětí ≥ 4,1 mmol/l. Mladí dospělí pacienti s FH mají několikanásobně zvýšené kardiovaskulární riziko. Informaci o tomto riziku může poskytnout rodinná anamnéza; u mužů se ICHS manifestuje zpravidla o 10 let dříve než u žen. Jako další rizikové faktory se uplatňují nízká plazmatická koncentrace HDL cholesterolu a zvýšená koncentrace lipoproteinu(a). Familiární hypercholesterolémii lze ve většině případů diagnostikovat s dostatečnou jistotou klinicky. Stanovení diagnózy by mělo být podnětem pro screening u rodinných příslušníků, zejména příbuzných prvního stupně, aby se nepromeškala příležitost k zahájení primární prevence. Zvláštní riziko FH spočívá v tom, že hypercholesterolémie trvá již od dětství, což běžná populační riziková skóre neberou v úvahu. Kromě důrazu na zdravý životní styl je ke snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu zpravidla nutná farmakoterapie, s přihlédnutím k věku pacienta a ke kardiovaskulárním komplikacím.

RESÜMEE

Jeder 500. hat eine Mutation im LDL-Rezeptor und damit von Kleinkindesalter an eine erhebliche Gefäßbelastung. Bei einem LDL-cholesterin ≥ 190 mg/dl, bei Kindern ab 160 mg/dl an eine familiäre Hypercholesterinämie denken. Im jungen Erwachsenenalter ist das kardiovaskuläre Risiko bei familiärer Hypercholesterinämie um ein Vielfaches erhöht. Die Familienanamnese kann Auskunft über das Risiko geben, wobei auch bei familiärer Hypercholesterinämie Männer etwa 10 Jahre früher betroffen sind. Weitere Risikofaktoren wie niedriges HDL-cholesterin und erhöhtes Lipoprotein(a) bedeuten ein zusätzliches Risiko. Die familiäre Hypercholesterinämie ist in den meisten Fällen mit ausreichender Sicherheit klinisch zu diagnostizieren. Die Diagnose sollte zum Screening in der Familie, insbesondere der Verwandten 1. Grades führen, um die Chance der Primärprävention nicht zu verpassen. Das Risiko der familiären Hypercholesterinämie liegt in der Dauer der Hypercholesterinämie seit der Kindheit, das in den üblichen Risikoscores für die Allgemeinbevölkerung nicht widergespiegelt wird. Neben konsequentem gesundem Lebensstil ist in der Regel die medikamentöse Senkung des Cholesterins in Abhängigkeit des Manifestationsalters bzw. des Grades kardiovaskulärer Komplikationen

KOMENTÁŘ

MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Familiární hypercholesterolémie (FH) je autosomálně dominantní onemocnění vyskytující se v České republice podobně jako v Německu s četností 1 : 500. To znamená, že při zhruba 10 milionech obyvatel ČR je to cca 20 000 pacientů, v Praze cca 2 000 pacientů. Toto onemocnění je zrádné svým „relativně“ dlouhým bezpříznakovým obdobím až do první klinické manifestace, která může být často nejen prvním, ale bohužel i jejím posledním projevem. Zde o to více platí známé přísloví: „Do prvního infarktu to nebolí“.

Proto je tak nesmírně důležité toto onemocnění časně diagnostikovat, a zejména neotálet ani se zahájením farmakoterapie se snahou dosáhnout cílových hodnot lipidogramu. Samozřejmě, nejpřesnější je diagnostika genetická. Doposud nebyly diagnostikovány všechny genetické varianty. Prozatím známe mutace genu pro LDL-receptor, mutace genu pro apolipoprotein B či relativně nově mutace genu pro PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin subtyp 9). Ostatní varianty čekají na svá objevení. Navíc genetická analýza nemusí být stále ještě všude dostupná. Často nám postačí diagnostika pomocí klinických a biochemických parametrů. Nejčastěji se používají kritéria Dutch Lipid Network (viz tab. 2) nebo registru Simona Brooma či kritéria MedPed.

Na tomto místě je nutno zdůraznit, že pokud pacient nesplňuje kritéria pro FH jen o desetinou čárku, neznamená to, že FH nemá. Pokud má zvýšené hodnoty cholesterolu a pozitivní rodinnou anamnézu předčasné manifestace aterosklerózy, je nutno k němu přistupovat jako k pacientovi s FH, tedy k pacientovi se zvýšeným či vysokým rizikem, a toto riziko maximálně eliminovat.

Homozygoti FH jsou v ČR podobně jako v Německu diagnostikováni „naštěstí“ pouze ojediněle. Jsou v péči specializovaných center, a proto se této variantě autoři v článku nevěnují.

Riziko postižení tepenného řečiště stoupá od adolescence a graduje až zhruba kolem 60. roku věku, kdy se často manifestuje prvním klinickým projevem. Bohužel, nejsou ojedinělé případy mladých mužů, ale i žen kolem 30. roku života s aterosklerotickými pláty karotid. Často si mladí lidé akcentují rozvoj aterosklerózy, zejména kouřením, ale i nízkou pohybovou aktivitou, obezitou apod.

Co je nesmírně důležité a na co názorně poukazuje článek, je fakt, že FH je genetické (rodinné) onemocnění s autosomálně dominantní dědičností s plnou penetrancí; cituji: „…postižen je každý druhý příbuzný prvního stupně, tedy zcela jistě otec nebo matka, jakož i 50 % dětí daného jedince.“ A toto je nutné si uvědomit a myslet na to. Při záchytu takového pacienta doporučujeme vyšetřit jak rodiče, tak i děti pacienta. Nemá ale smysl vyšetřovat děti v kojeneckém či batolecím věku, nejdříve v předškolním či časně školním věku. Pouze časnou diagnózou a časnou intervencí můžeme zabránit rozvoji infarktu myokardu u potomka v 35 letech, podobně jako u jeho otce!

Nicméně často známe jedince/rodiny s vysokými hodnotami cholesterolémie bez předčasné manifestace aterosklerózy, a naopak jedince/rodiny s relativně nepříliš vysokými hodnotami cholesterolu a časnou manifestací aterosklerózy. Zde velice pravděpodobně hrají kromě známých rizikových faktorů (kouření, arteriální hypertenze, diabetes mellitus aj.) roli další (nové) markery kardiovaskulárního rizika. Může jít o lipoprotein( a) (viz článek), HDL cholesterol, fosfolipázu A2 asociovanou s lipoproteiny či další dosud neobjevené „aditivní“ rizikové faktory.

Riziko daného pacienta nemůžeme hodnotit dle tabulek SCORE platných pro Českou republiku ani dle jiných skórovacích systémů (PROCAM, Framingham). Pacienta s FH nutno považovat za vysoce rizikového, přistupovat k němu individuálně a co nejcíleněji snižovat jeho kardiovaskulární riziko.

Česká republika je součástí mezinárodního projetu MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths in Medical Pedigrees). Jde o registr pacientů s FH, resp. i defektem apo B. Jedním z cílů tohoto projektu je správně diagnostikovat daného jedince, ale zejména včas diagnostikovat všechny jeho rodinné příslušníky s FH s následným cílem co nejčasněji zahájit jejich terapii (ať farmakologickou či nefarmakologickou) ke snížení kardiovaskulárního rizika. Skládá se z národních center (Praha, Brno) a kooperujících center po celé ČR. Tato kooperující centra tvoří skupiny pediatrů, internistů, všeobecných lékařů, lipidologů a dalších specialistů. Na tato centra se lze obracet jednak pro odbornou radu, se žádostí o pomoc s diagnostikou či péčí o daného rizikového pacienta a samozřejmě se žádostí o zařazení daného pacienta do tohoto registru. Seznam spolupracovníků včetně kontaktů je na stránkách České společnosti pro aterosklerózu (www.athero. cz pod složkou MEDPED). K 31. 12. 2012 bylo v registru zaznamenáno 5 575 pacientů. Dle hrubého propočtu tedy asi 15 000 pacientů „běhá“ po ČR bez diagnózy, anebo jejich ošetřující lékaři o tomto projektu nevědí a pacienti zde nejsou zadáni. Přitom projekt MedPed slaví v tomto roce 15 let!

Článek není přímo zaměřen na familiární hypercholesterolémii, ale na průzkum zabývající se znalostmi všeobecných lékařů a internistů o této diagnóze. Správně diagnostikovalo pacienta s FH 87 % německých lékařů, z nichž 78 % pacienta s FH léčí. O možnosti použití LDL aferézy ví 63 % lékařů (ta je v Německu podstatně rozšířenější než v ČR, kde funguje pouze centrum prof. Bláhy v Hradci Králové).

Uvedená čísla jsou poměrně překvapivá. Neznám, resp. nevím, zda jsou takováto data známa v ČR. Myslím si, že v ČR o tak velké procento pacientů s FH všeobecní lékaři či ambulantní internisté nepečují, anebo je mají ve své péči a netuší, že se jedná o pacienty s FH. Nicméně v německém průzkumu se jen 44 % lékařů cítí být dobře obeznámeno s diagnózou FH a pouze 20 % německých lékařů si správně uvědomuje vysoké riziko ICHS u těchto pacientů. Proto je otázkou, zda i v ČR si ambulantní lékaři z praxe uvědomují vysoké riziko těchto pacientů. Proto je nutná opakovaná edukace všech lékařů o diagnóze FH a rizikách spojených s touto diagnózou.

Tento článek jednak připomíná klinicky velice důležitou diagnózu – familiární hypercholesterolémii, jednak upozorňuje na zatím obecně malé znalosti o onemocnění, ale zejména na stále malou informovanost o možnosti konzultace v odborném centru a terapie této skrytě zákeřné nemoci. U pacientů s FH jen zřídka dosahujeme cílových hodnot lipidogramu, i přes velké možnosti použití statinů a dalších hypolipidemik. V blízké budoucnosti velice pravděpodobně pomůže dosáhnout cílových hodnot lipidogramu u našich pacientů použití nových látek (např. mipomersenu, anti PCSK9 aj.). Zejména je nutno odvrátit obrovské kardiovaskulární riziko, které našim pacientům hrozí.

Literatura u autora.

Zdroj: Medicína po promoci