Fabryho choroba – běžnější, než si myslíte

SOUHRN 

Fabryho choroba je vzácné onemocnění, jehož podkladem je defekt v genu pro α‑galaktosidázu A, což je lyzosomální enzym odpovědný za odbourávání glykosfingolipidů. Kvůli jeho absenci se v lyzosomech mnoha buněk hromadí substráty tohoto enzymu, především globotriaosylceramid (Gb3). Gen onemocnění je vázán na chromosom X. To způsobuje, že onemocnění má těžší průběh u mužů nežli u žen, které jsou de facto heterozygotní. Avšak ani ony nejsou ušetřeny, neboť vzhledem k fenoménu lyonizace je v části ženských buněk deaktivován zdravý gen, a v buňkách pak dochází ke střádání. Onemocnění se projevuje vznikem kožních angiokeratomů, neuropatickými bolestmi, poruchami renálních funkcí, onemocněním myokardu připomínajícím hypertrofickou kardiomyopatii a předčasnými mozkovými příhodami. Manifestací je však daleko více a choroba se může skrývat za mnohými poměrně málo specifickými projevy. Poslední výzkumy založené na genetickém screeningu ukázaly, že nemoc je až 20krát častější, než se předpokládalo. Výskyt se blíží jednomu postiženému na 1 500 mužů. Projevy ani zdaleka nemusejí odpovídat klasické formě choroby a mohou být omezeny na jediný orgán. Přitom se vyplatí na onemocnění myslet. Pro vážně postižené nebo vysoce rizikové jedince je k dispozici enzymatická substituční léčba, která dokáže průběh nemoci stabilizovat nebo v některých ohledech dokonce zvrátit.

Klíčová slova: Fabryho choroba / α‑galaktosidáza A / chromosom X / symptomy / enzymatická substituční léčba

SUMMARY

Fabry’s disease is a rare disorder caused by a defect in the gene for alpha-galactosidase A, which is a lysosomal enzyme responsible for the breakdown of glycosphingolipids. Due to its absence the substrates of this enzyme – mainly globotriaosylceramide (Gb3) – accumulate in lysosomes of many cells. The gene related to this disease is linked to X chromosome. This is the reason why the given disorder takes a more severe course in men than in women who are, in fact, heterozygous. Women are not fully spared, however, since the healthy gene is being inactivated in a part of female cells in a process called lyonization and accumulation also occurs in these cells. Manifestations of this disorder include skin angiokeratomas, neuropathic pain, renal dysfunction, myocardial dysfunction resembling hypertrophic cardiomyopathy and premature cerebrovascular accidents. Many more manifestations have been described, however, and the disease can be disguised behind rather non-specific symptoms. Last surveys based on genetic screening have shown that the disorder is up to 20 times more common than previously expected. Almost 1 in every 1500 men is affected. The manifestations can vary greatly from the classical form of the disease and can be confined to just one organ. It is worth, nevertheless, to take the possibility of this disorder into account. Severely affected or high-risk individuals can benefit from enzyme replacement therapy, which can stabilize or even reverse certain aspects of the disease.

Key words: Fabry’s disease / alpha-galactosidase A / X chromosome / symptoms / enzyme replacement therapy

Jeden příběh za všechny

„ V čekárně sedí pacient, má výrazné rysy, jakoby strhanou tvář, vypadá unaveně. Před nedávnem oslavil čtyřicáté narozeniny, ale řekli byste mu nejméně o deset více. Není divu, má toho za sebou dost, aby to vydalo na čtyři pořádné chorobopisy. Dnešní návštěva není banální, dozví se, jestli už bude muset chodit na dialýzu, nebo zda ho ještě čeká odklad. Na věci to tak jako tak moc nemění, stejně ji bude potřebovat. Dobře to ví a jenom doufá, že mu snad jeho srdce dovolí transplantaci ledviny, která by mu, podle toho, co mu doktoři řekli, umožnila alespoň kus lepšího života. Více po všech těch letech ani nechce. Ani pak se nezbaví infuzí. Nejsou moc příjemné, vždycky mu při nich bývá trochu nevolno, ale chodí na ně pravidelně, jednou za čtrnáct dní. Od té doby, co je dostává, je mu přeci jen lépe, není tak unavený, dokonce mohl se synem na kolo. Když vzpomíná na své dětství, bylo vše divné. Už před školou mu bývalo špatně po jídle, cítil se hned plný, měl průjmy. Rodiče to nejdřív přičítali stresu. Doktoři, ke kterým ho nakonec maminka vzala, na nic nepřišli. Pak míval bolesti, pálily ho ruce a nohy, nemohl si s ostatními hrát, buď jim nestačil, nebo pak vždy přišly bolesti. Strašně málo se potil, míval teploty, jen tak z ničeho nic, rýmu přitom neměl. Rodiče ho znovu vzali k lékaři, který opět na nic nepřišel. Dokonce ho podezírali, že simuluje. Pak mu ale řekli, že má „jakýsi revmatismus“, a dali mu léky proti bolesti. Trochu to pomohlo, ale ne moc. Škola mu nijak zvlášť nešla. Ne, že by na to nestačil, když se mohl soustředit, šlo mu to výborně, ale měl časté potíže s trávením a bolestmi rukou, i proto často chyběl. Vyučil se a chtěl začít pracovat. Byl poslán opět k lékaři, nyní prý na vstupní prohlídku. Tentokrát něco zjistili – měl bílkovinu v moči, ale jinak mu prý ledviny fungovaly dobře. Poslali ho na nefrologii, založili mu kartu a slíbili, že ho budou pečlivě sledovat. V té době víc ani nechtěl, měl již jiné starosti.

Trvalo dalších pět let, kdy se se svými potížemi srovnával sám. Pak ale přišly další problémy. Měl po těle divné červené skvrnky a jakoby puchýřky. Objevily se už dřív, ale bylo jich pořád více. Byly na rukou, na břiše a navíc taky přesně tam, kde by si je muž v tomto věku rozhodně nepřál. Šel proto opět k lékaři, který ho poslal na kožní. Teprve tento kožní lékař, asi desátý v pořadí, vyslovil diagnózu, která ho neopustila dodnes… Fabryho choroba. Následovaly odběry, které nemoc potvrdily. Bohužel také to, že jeho ledviny už v tak dobré kondici nejsou. Uvažoval o sebevraždě, ale nakonec se s pomocí rodiny i práce psychicky srovnal. Posledních deset let je sledován v nemocnici na Karlově náměstí, posledních sedm let dochází na infuzní léčbu. Přes to všechno se funkce ledvin zhoršila natolik, že bude muset být na dialýze. Mimo to má potíže se srdcem. Prý za to též může Fabryho choroba, možná je to důvod, proč se tak snadno zadýchá. Jediné, co ho na celé věci těší, je, že jeho syn tuto nemoc nemá. Prý to ani nemohl podědit. Kdyby měl dceru, pak prý ano, syn ale ne. Škoda jen, že ty infuze nemohl dostat dřív. Třeba by s ním mohl chodit hrát i fotbal. Dnes je vděčný i za to kolo, i když je to jen pár kilometrů kolem domu.“ Zdá se vám tento příběh nepravděpodobný? Bohužel není. Jde o poměrně přesný přepis výpovědi jednoho z našich nemocných. Fabryho nemoc je sice vzácná, ale ne natolik, aby se s ní každý lékař nemohl ve své praxi párkrát za život setkat. Přitom nejde jen o diagnózu dětskou. Pokud není nemocný diagnostikován na základě rodinné anamnézy, pak se průměrný věk stanovení diagnózy blíží ke třiceti rokům věku. V té době mají nemocní za sebou konzultaci přibližně desítky různých specialistů a chorobopis plný špatných diagnóz. To bohužel už pro mnohé bývá doba počínajících vážných orgánových komplikací, kterým by včasná infuzní terapie mohla zabránit.

Fabryho choroba – příčiny a výskyt onemocnění

Fabryho chorobu způsobuje mutace genu pro α‑galaktosidázu A (α‑Gal‑A). Ten je lokalizován na chromosomu X a dosud bylo popsáno přes 400 jeho mutací. Ty způsobují úplný nebo částečný defekt lyzosomálního enzymu α‑Gal‑A, který odpovídá za štěpení glykosfingolipidů. Jeho substrát – především globotriaosylceramid (Gb3), který se nemůže odbourávat jinými cestami, se pak hromadí v lyzosomech, tím postihuje buněčné funkce a způsobuje orgánové komplikace. Hlavními postiženými buňkami jsou cévní endotelie, buňky hladkého svalstva cév, buňky ledvin, myokardu, nervové a mozkové tkáně atd. Vzhledem k tomu, že choroba je vázána na chromosom X, je postižení u mužů větší a projevuje se dříve – muži jsou hemizygoti a choroba se u nich chová jako dominantní. U žen je situace jiná. V buňkách je vždy jeden z chromosomů X inaktivován. Tento fenomén známý jako lyonizace vede k tomu, že ženské tělo je de facto mozaikou složenou z buněk, v nichž je aktivní buď zdravý, nebo naopak nemocný chromosom X. Na rozdíl od jiných chorob vázaných na chromosom X, jako jsou třeba hemofilie, není populace buněk s exprimovaným zdravým chromosomem schopna korigovat metabolický defekt buněk, kde je aktivní chromosom nesoucí mutaci genu. V těchto buňkách pak dochází ke střádání a orgánové projevy se mohou podle množství postižených buněk blížit těm, které vídáme u mužů. V důsledku dědičnosti vázané na chromosom X jsou všechny dcery postiženého mužského probanda nemocné (dříve označované za přenašečky) a všichni synové zdrávi. V případě postižení ženy je poloviční pravděpodobnost přenosu onemocnění na další generaci bez ohledu na pohlaví (obr. 1).

Původně se mělo za to, že frekvence choroby je cca 1 : 120 000 živě narozených mužů (žen by mělo být více než mužů, ale choroba má u nich neúplnou penetranci). Další odhady hovořily o 1 : 40 000, avšak screeningové studie novorozenců provedené například v Itálii nebo na Tchaj‑wanu přinesly šokující výsledky s čísly až kolem 1 : 1 500 mužů. Záludné přitom je, že tyto screeningové studie nalezly takové mutace genu, které se projevují jako choroba neúplně vyjádřená a s pozdním nástupem, ve většině případů spojená jen s onemocněním myokardu.

Hlavní klinické manifestace

Neurologické postižení

Neurologické postižení je komplexní. Jedním z prvních příznaků choroby bývá bolest. Bolestivé krize, často spojené se vzestupem tělesné teploty bývají popisovány jako akroparestezie. Jde však ve skutečnosti o neuropatické bolesti, které provokuje teplo, námaha a stres a jsou dány postižením nervových nociceptivních vláken. Projevem choroby je také autonomní dysfunkce, která se projevuje například v podobě gastrointestinálních potíží spojených s poruchami střevní motility (časté průjmy bez příměsí, pocit časné sytosti). Lze prokázat i jiné dopady, například snížení variability srdeční frekvence. Porucha neuroregulace je odpovědná přinejmenším zčásti za poruchy pocení, převážně za hypohidrózu, méně často za hyperhidrózu.

Vážnější neurologické projevy se objevují od třetí dekády výše. Některé mají subklinický charakter. Jde například o léze bílé hmoty mozkové nebo o hyperdenzity v pulvinaru prokazatelné pomocí výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MR). Nejobávanější jsou ale předčasné mozkové příhody, které se predominantně vyskytují v oblasti zadní jámy lební. Jejich příčina není dosud zcela jasná. Fabryho choroba může být jednou z podceňovaných příčin kryptogenních mozkových příhod u mladších jedinců a je na ni třeba myslet, protože může být v mnoha případech prvním plně vyjádřeným projevem tohoto onemocnění. Dalším, poměrně častým projevem onemocnění je postižení vestibulárního aparátu. Nemocní si stěžují na vertiginózní potíže, řada z nich má sluchové problémy charakteru poruchy vnímání vysokých frekvencí, ale i náhlé ztráty sluchu.

Renální poškození

Postižení ledvin je progresivní a je způsobeno postižením buněk glomerulů a tubulů. Projevuje se od druhého decennia vznikem mikroalbuminurie a posléze proteinurie. Ta má však jen vzácně charakter nefrotického syndromu. Především u mužů pak onemocnění progreduje postupným poklesem glomerulární filtrace až do stadia renálního selhání vyžadujícího dialyzační terapii nebo transplantaci ledvin. Osud transplantované ledviny je u Fabryho choroby dobrý, neboť v ní již ke střádání nedochází.

Diagnóza onemocnění je nezřídka stanovena díky renální biopsii provedené pro nález proteinurie. Při klasické fixaci bioptického materiálu však v buňkách nemusejí být patrny lipidové inkluze, které jsou rozpuštěny a zbývá po nich jen vakuolizace. Klasickým obrazem v elektronovém mikroskopu jsou zebrovitá tělíska akumulovaného Gb3.

Postižení myokardu

Postižení srdce je velmi komplexní. Střádání je prokazatelné nejen v endoteliálních buňkách arteriol a kapilár, ale rovněž v buňkách hladkého svalstva cév. Důsledkem je snížení koronární rezervy, endoteliální dysfunkce a ischémie. Další střádání je patrno v kardiomyocytech, které odpovídají hypertrofií, ale patrně i apoptózou a následnou fibrózou. Hypertrofie se projevuje zbytněním všech stěn, které mnohdy neodlišitelně připomíná hypertrofickou kardiomyopatii. Fibróza se vyskytuje predilekčně v posterolaterální oblasti bazálních segmentů myokardu a její vznik znamená zpravidla nedobrou prognózu a špatnou odpověď na léčbu. Hypertrofie je spojena s poruchou plnění levé komory. Ačkoli chorobu ani zdaleka nelze označit za restriktivní kardiomyopatii, mají pacienti projevy srdečního selhávání především v důsledku diastolické dysfunkce.

Hypertrofie levé komory je dobře prokazatelná pomocí echokardiografie (obr. 2).

Magnetická rezonance s využitím gadolinia pak umožňuje posouzení nejen hypertrofie, ale i stupně fibrózy stěn. Změny způsobené hypertrofií je však možno vidět dobře i na prostém EKG, kde je jednak patrna vysoká voltáž komplexu QRS, jednak rozsáhlé repolarizační změny (obr. 3).

U nemocných je postižen i převodní systém srdeční. Zpočátku mají sice pacienti krátký interval PQ upomínající na preexcitaci, posléze se však objevují poruchy převodu ve formě raménkových blokád nebo atrioventrikulárních blokád různého stupně (obr. 3). Tito nemocní vyžadují implantaci trvalého kardiostimulátoru. Ten však potřebují i ti, u nichž se vyvine pro chorobu celkem typická chronotropní inkompetence, která brání pacientům zvýšit adekvátně tepovou frekvenci při zátěži, a zhoršuje tak jejich dušnost.

Nemocní jsou rovněž ohroženi vznikem různých arytmií. Velmi častý je flutter a zejména fibrilace síní. Jejich vznik je jedním z možných důvodů pro systémové embolizace včetně mozkových, ale všechny mozkové příhody se tomuto jevu připsat ani zdaleka nedají. Nemocní vyžadují časnou a důslednou antikoagulaci s cílem těmto komplikacím zabránit. Vážnější komplikací je u Fabryho choroby vznik komorových poruch rytmu, které jsou jednou z příčin úmrtí.

Kožní a oční postižení

Klasickým projevem onemocnění jsou tzv. angiokeratomy. Jde o papulózní červené skvrny velikosti kolem 1 mm vystupující nad povrch, predilekčně lokalizované v oblasti podbřišku, genitálií, hýždí, boků, extenzorových ploch horních končetin, méně pak na sliznicích a dalších částech těla (obr. 4 a 5).

Léze mohou při poranění krvácet. Jejich výsev začíná v dětství a po nějakou dobu je progresivní. Typicky se vyskytují ve větším množství především u mužů. U žen či u orgánově izolovaných forem onemocnění mohou být ojedinělé nebo mohou chybět docela. Dalším kožním projevem jsou zpravidla nevýrazné, ale nepochybné lymfatické otoky, které postihují nejen končetiny, ale jsou viditelné například i na očních víčkách. To umocňuje dojem zhrubělých kožních rysů, které jsou typické především pro postižené muže. Na očích lze nalézt hned několik anomálií. Pro chorobu typická je tzv. cornea verticillata – loukoťovité hyperdenzity rohovky (obr. 6).

Tento nález se u jiných onemocnění nevyskytuje, avšak mohou jej napodobit depozita při chronické léčbě amiodaronem (ten je mimochodem u nemocných kontraindikován, neboť funkci lyzosomů poškozuje). Nemocní mívají rovněž vinuté cévy na očním pozadí a na spojivkách (obr. 7).

Vedlejši a nespecifické projevy onemocněni

Choroba nevynechává prakticky žádný z orgánových systémů. Bylo tak popsáno postižení plic s projevy obstrukční nemoci, byl zjištěn sklon k mírné anémii postižených pacientů, rovněž byla prokázána snížená kostní denzita. Za vedlejší projev je možno považovat i cévní poškození středních a velkých cév. Nemocní mají silnější stěny velkých tepen, dilataci aorty mírného až středního stupně, vinuté velké cévy, zejména aa. vertebrales a a. basilaris.

Terapeutické možnosti

U nemocných je využíváno všech dostupných léčebných prostředků k omezení klinických projevů choroby. Bolesti jsou tlumeny analgetiky, osvědčil se i gabapentin. Renální poškození se snažíme omezit inhibitory ACE nebo sartany a jistá role je připisována i antagonistům aldosteronu spironolaktonu či eplerenonu. U nemocných je indikována antiagregační terapie jako prevence rekurence mozkových příhod nebo antikoagulační léčba jako prevence systémových embolizací při fibrilaci síní. Pacienti, kteří to vyžadují, mají implantován trvalý kardiostimulátor nebo defibrilátor.

V posledních deseti letech je i u nás stále dostupnější enzymatická substituční terapie. Na trhu jsou dva rekombinantní preparáty, agalasidáza α a β. Oba přípravky mají sice shodné aminokyselinové složení, liší se však svojí glykosylací a také dávkováním. Oba preparáty se shodně podávají v nitrožilních infuzích jedenkrát za 14 dnů. S léčbou byla dokončena řada studií, které prokázaly snížení bolestí, zlepšení kvality života a především stabilizaci renálních funkcí. Posledně jmenovaného jevu je však možno docílit pouze tehdy, je-li léčba podána před rozvojem pokročilé renální insuficience. Pozdní indikace léčby sice může bránit dalším jevům, jako například progresi hypertrofie levé komory, nezabrání však již renálnímu selhání.

V České republice byla péče koncentrována na II. interní kliniku kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, kam je rovněž možno nemocné adresovat při podezření na tuto diagnózu. Ověřujeme ji jednak stanovením koncentrace α‑galaktosidázy (může selhávat u žen, u kterých mohou být hodnoty jen mírně sníženy) a genetickým testováním. Její stanovení má význam vždy, i když u nemocného již ke komplikacím došlo, neboť jde o onemocnění familiární, a týká se tedy potenciálně i dalších rodinných příslušníků.

Znalost onemocnění se jeví jako klíčová. Měli bychom se všemožně snažit zlepšit prodnózu našich nemocných časnou diagnózou a změnit tak stav, kdy bez cílené léčby marně bloudí po našich ordinacích.

LITERATURA

1. Patel MR, Cecchi F, Cizmarik M, et al. Cardiovascular events in patients with fabry disease natural history data from the fabry registry. J Am Coll Cardiol 2011;57:1093–1099.

2. Karetová D, Bultas J, Dostálová G, Paleček, et al. Fabry disease – vascular manifestations.Vasa 2010;39:123–131.

3. Mehta A, Beck M, Elliott P, Giugliani R, et al.; Fabry Outcome Survey investigators. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabry’s disease: an analysis of registry data. Lancet 2009;374:1986–1996.

4. Giannini EH, Mehta AB, Hilz MJ, et al. A validated disease severity scoring system for Fabry disease. Mol Genet Metab 2010;99:283–290.

5. Barbey F, Qanadli SD, Juli C, et al. Aortic remodelling in Fabry disease. Eur Heart J 2010;31:347–353.

6. Kampmann C, Linhart A, Devereux RB, Schiffmann R. Effect of agalsidase alfa replacement therapy on Fabry disease‑related hypertrophic cardiomyopathy: a 12‑ to 36‑month, retrospective, blinded echocardiographic pooled analysis. Clin Ther 2009;31:1966–1976.

7. Weidemann F, Linhart A, Monserrat L, Strotmann J. Cardiac challenges in patients with Fabry disease. Int J Cardiol 2010;141:3–10.

8. Mehta A, Clarke JT, Giugliani R, et al.; FOS Investigators. Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS – Fabry Outcome Survey. J Med Genet 2009;46:548–552.

9. Kovárník T, Mintz GS, Karetová D, et al. Intravascular ultrasound assessment of coronary artery involvement in Fabry disease. J Inherit Metab Dis 2008;31:753–760.

10. Kampmann C, Linhart A, Baehner F, et al. Onset and progression of the Anderson‑Fabry disease related cardiomyopathy. Int J Cardiol 2008;130:367–373.

11. Linhart A. Treatment of Anderson‑Fabry disease. Heart 2008;94:138–139.

Zdroj: Medicína po promoci