Exenatid QW, agonista receptorů pro GLP-1 s prodlouženým účinkem – výsledky nejnovějších studií

SOUHRN

Exenatid QW je depotní forma molekuly exenatidu, která je inkorporována do mikrosfér, z nichž se aktivní látka po subkutánní aplikaci uvolňuje velmi pomalu. Léčivo se aplikuje jedenkrát týdně. Jeho účinky a bezpečnost se zkoumají v sérii klinických studií DURATION-1–6. V nejnovějších studiích je prokazována dlouhodobě dobrá klinická účinnost s nízkým výskytem nežádoucích účinků.

Klíčová slova: diabetes mellitus / exenatid QW / studie DURATION

SUMMARY

Exenatide QW is a depot form of the molecule exenatide for once weekly administration that is incorporated into the microspheres. The active substance is released from these microspheres very slowly after subcutaneous application. Efficacy and safety of exenatide QW have been evaluated in the series of clinical trials DURATION-1–6. Recent clinical trials show good long-term clinical efficacy with low incidence of adverse effects.

Key words: diabetes mellitus / exenatide QW / DURATION study

Diabetes mellitus 2. typu je vzhledem k neustále se zvyšujícímu počtu pacientů považován za hrozbu budoucnosti. Přibývá nemocných s výskytem pozdních komplikací, jejichž léčba je finančně náročnější. Hledají se nové možnosti rozšíření léčby, které by přispěly k dosažení normoglykémie a vyvolávaly co nejméně nežádoucích účinků. Kompenzace diabetu významně ovlivňuje výskyt orgánových komplikací diabetu. Vzhledem k tomu, že často jde o starší pacienty, z nežádoucích účinků je velmi nebezpečná zejména hypoglykémie.

V několika posledních letech se do popředí zájmu dostala nová léčiva na bázi inkretinů.¹ Tato léčiva působí na principu tzv. inkretinového efektu. Za fyziologických podmínek se po jídle uvolňují přirozené peptidy (inkretiny) peptid 1 podobný glukagonu (glukagon- like peptid-1, GLP-1) a glukózodependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), které stimulují sekreci inzulinu. GLP-1 je uvolňován L-buňkami střevní sliznice po příjmu potravy a v závislosti na výši glykémie zvyšuje sekreci inzulinu a potlačuje sekreci glukagonu. Glukózodependentní účinek zajišťuje nízké riziko hypoglykémií. Dále má GLP-1 řadu extrapankreatických účinků, jimiž lze příznivě ovlivnit glykémii – ovlivňuje chuť k jídlu a zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž ovlivňuje i tělesnou hmotnost. GLP-1 je ale jako peptid ve střevě rychle rozkládán enzymem dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4) a má krátký biologický poločas (minuty). Na periferii je jeho účinek zprostředkován aktivací receptorů pro GLP-1. Skupina léčiv, která se dnes již běžně používají, působí jako agonisté receptorů pro GLP-1. Váží se na inkretinové receptory, ale nejsou odbourávány. Všechny tyto přípravky musejí být, stejně jako všechny peptidy, aplikovány výhradně podkožně.

Vývoj léčiv působících na bázi inkretinů postupuje rychle kupředu nejen v tom, že dostáváme k dispozici další nové molekuly, ale stávající molekuly jsou upravovány tak, aby se jejich účinek prodlužoval a aby si pacienti aplikovali co nejméně injekcí. Exenatid QW (Bydureon) je první agonista receptorů pro GLP-1 s prodlouženým účinkem dostupný na trhu.² Ostatní přípravky ze stejné skupiny léčiv si musí pacient aplikovat jedenkrát nebo dvakrát denně. Předpokládá se, že exenatid QW, který se aplikuje jedenkrát týdně, by měl zlepšit pohodlí pacienta a jeho adherenci k léčbě.

Exenatid je zabudován do polylaktid- ko-glykolových (PLG) mikrosfér.³ PLG je běžný biologicky degradovatelný polymer (rozkládá se na CO₂ a vodu), který umožňuje postupné uvolňování léčiva kontrolovanou rychlostí. Technologií mikrosfér se v porovnání s podáváním exenatidu dvakrát denně dosahuje nepřetržité expozice léčivu s minimálními výkyvy koncentrace. Účinek nastupuje po dvou týdnech a ustáleného stavu je dosaženo po šesti až osmi týdnech. To znamená, že pokud by si pacient zapomněl aplikovat přípravek, udrží se terapeutická koncentrace léčiva po dobu šesti až osmi týdnů. Další výhodou postupného nástupu účinku je to, že není třeba titrovat dávku, jako je to nutné u krátkodobě působících léčiv, aby se předešlo nežádoucím účinkům, zejména v oblasti trávicího ústrojí. Naproti tomu je třeba účinek léčiva trvající šest až osm týdnů zohlednit v některých situacích, např. při plánování operačního výkonu nebo v případě otěhotnění pacientky v průběhu léčby.

Zvláštní pozornost si zaslouží reakce v místě vpichu. U pacientů léčených exenatidem QW docházelo ke svědění v místě vpichu častěji než při podávání exenatidu dvakrát denně (6,4 % oproti 1,1 %).⁴ Je však třeba zdůraznit, že bezpříznakové subkutánní nodulární formace v místě vpichu jsou očekávaným jevem, spojeným s použitou aplikační technologií. Při léčbě exenatidem QW jsou v podkoží obvykle patrné malé uzlíky, které se běžně zhojí bez lékařského zásahu a nijak nenarušují průběh léčby. Podle některých studií se uzlíky vyskytují až u 77 % pacientů a průměrné trvání tohoto jevu je 27 dní. Uzlíky mívají průměrnou velikost 0,5–0,75 cm.

Nežádoucí účinky se při léčbě exenatidem QW vyskytovaly méně často než při podávání exenatidu dvakrát denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly u obou přípravků shodně nausea (u exenatidu QW 18,8 % oproti 34,7 % u exenatidu dvakrát denně), průjem (12,4 % oproti 9,0 %) a zvracení (7,0 % oproti 14,2 %). Dalšími častějšími příznaky byly bolest hlavy a nazofaryngitida. Celkově však léčbu pro nežádoucí účinky ukončilo pouze 5,5 % pacientů, a to nejčastěji pro nauseu a zvracení. Proto se podávání exenatidu nedoporučuje při závažnějších gastrointestinálních onemocněních.

Bezpečnost podávání exenatidu QW je podle dostupných studií podobná jako u exenatidu podávaného dvakrát denně (Byetta).⁵ Největší výhodou těchto přípravků je nízké riziko hypoglykémie. Ve studiích bylo srovnatelné s rizikem ostatních neinzulinových srovnávacích látek, pioglitazonu a sitagliptinu. Léčba exenatidem QW nebyla spojena s vyšším rizikem hypoglykémie, pokud nebyla kombinována s léčbou sulfonylureovými přípravky či inzulinem.

Zvýšená pozornost je stejně jako u všech ostatních agonistů receptorů pro GLP-1 a inhibitorů DPP-4 věnována výskytu pankreatitidy.⁶ Zmínky o jejím možném zvýšeném výskytu se objevily již při léčbě exenatidem podávaným dvakrát denně. Z rozsáhlých epidemiologických studií vyplývá, že definitivní kauzální vztah mezi pankreatitidou a léčbou exenatidem nebyl potvrzen. Po potvrzení diagnózy pankreatitidy se však doporučuje exenatid OW ani ostatní přípravky založené na inkretinovém efektu nepodávat.

Exenatid dvakrát denně je podáván aplikátorem podobným inzulinovým perům. Exenatid QW se podává v jednorázové subkutánní injekci; pro tento účel je k dispozici předem připravená souprava, obsahující ampulku s exenatidem QW v suchém prášku a injekci s ředicím roztokem. Doporučená týdenní dávka exenatidu QW je 2 mg.

Soubor studií, které proběhly pod názvem DURATION-1–6 (Diabetes Th erapy Utilization Researching Changes in A1C, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide ONce Weekly) (tab. 1),

poskytuje základní informace o účinnosti a bezpečnosti léčiva u různých skupin nemocných: DURATION-1⁵ – srovnání s exenatidem dvakrát denně, DURATION-2⁴ – srovnání s pioglitazonem a sitagliptinem, DURATION-3¹¹ – srovnání s inzulinem glarginem, DURATION-4⁷ – použití u dosud neléčených pacientů, DURATION-5⁸ – srovnání s pioglitazonem, sitagliptinem a metforminem, DURATION-6⁹ – srovnání s liraglutidem. Změna glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) byla patrná ve všech studiích u různých typů pacientů i u různých stupňů závažnosti onemocnění (obr. 1).

Ve srovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně snižuje exenatid QW nejen postprandiální glykémii, ale i glykémii nalačno. Je účinnější než exenatid podávaný dvakrát denně. Ve studii DURATION-1 bylo při léčbě exenatidem QW dosaženo snížení hodnoty HbA_1c o 1,9 % oproti 1,5 % při léčbě exenatidem podávaným dvakrát denně. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo cílové hodnoty HbA_1c nižší než 7 % (podle DCCT), činil při léčbě exenatidem QW 77 % a při léčbě exenatidem dvakrát denně 61 %. Ve studii DURATION-1 jsou již k dispozici výsledky šestiletého sledování pacientů,¹⁰ které prokazují, že snížení HbA_1c i snížení glykémie nalačno se udrželo i po takto dlouhé léčbě exenatidem QW. V případě HbA_1c přetrvává snížení o 1,62 % (obr. 2).

Vliv na tělesnou hmotnost byl nejvíce patrný ve studii DURATION-3¹¹ (obr. 3),

v níž byla sledována změna hmotnosti oproti výchozímu stavu v návaznosti na snižující se hodnoty HbA_1c. Oběma požadavkům, tj. snížení hmotnosti i snížení hodnoty HbA_1c, vyhovělo 80 % pacientů léčených exenatidem QW. Při léčbě inzulinem bylo pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti (obr. 4).

Příznivé změny ve prospěch exenatidu QW byly patrné i v dalších studiích DURATION¹² a nalezeny byly i při sledování krevního tlaku a lipidového spektra.¹³

Zajímavé jsou výsledky studie DURATION-3, v níž byl srovnávací látkou inzulin glargin, a z další inzulinové studie, ve které byl použit inzulin detemir.¹⁴ V analýze kumulativního účinku snížení HbA_1c a snížení hmotnosti bylo prokázáno, že při léčbě exenatidem QW došlo u 79 % pacientů ke snížení hmotnosti i HbA_1c. U pacientů léčených inzulinem glarginem se snížila hodnota HbA1c o 63 %, ale zvýšila se hmotnost (obr. 3). Důležité je i zjištění, že výraznější snížení HbA1c oproti inzulinu přetrvávalo i po třech letech trvání studie (obr. 5)

Podobný účinek na HbA_1c a na hmotnost byl pozorován i při léčbě inzulinem detemirem. Při léčbě exenatidem QW došlo ke snížení HbA_1c o 1,3 % oproti 0,88 % při léčbě detemirem. Podobná ve srovnání s inzulinem glarginem, i když o něco nižší, byla změna hmotnosti – při léčbě inzulinem detemirem se tělesná hmotnost zvýšila o 0,8 kg, zatímco při podávání exenatidu QW se snížila o 2,7 kg. V obou studiích bylo rovněž prokázáno nižší kolísání glykémií v průběhu 24 hodin u exenatidu QW.¹⁵

SHRNUTÍ

V podobě exenatidu QW máme k dispozici léčivo, které významně snižuje glykémii nalačno i postprandiální glykémii, s minimálním rizikem hypoglykémií. Snižuje chuť k jídlu a zvyšuje pocit plnosti žaludku. Tím významně ovlivňuje tělesnou hmotnost. Díky pozvolnému nástupu účinku má menší riziko nežádoucích účinků než krátce působící léčiva a není třeba titrace dávky v úvodu léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nausea a zvracení. Po aplikaci exenatidu QW se běžně objevují asymptomatické kožní uzlíky v místě vpichu, které obvykle nevyžadují lékařské ošetření a spontánně mizí. Podání léčiva jedenkrát týdně významně zvyšuje pohodlí i compliance pacienta. Stane-li se však, že si pacient zapomene aplikovat svou dávku exenatidu QW, nemělo by to mít vliv na výši glykémie. Ustálená koncentrace exenatidu QW koluje v těle ještě šest až osm týdnů. Tuto okolnost je však třeba vzít v úvahu při mimořádných situacích (např. při plánování operačního výkonu).

V posledních studiích je prokazována dlouhodobá (až šestiletá) bezpečnost a účinnost exenatidu QW. Jeho významně větší působení na kompenzaci, výskyt hypoglykémie a hmotnost ve srovnání s ostatními přípravky by mohlo v budoucnu ovlivnit náš pohled na toto léčivo a vést k jeho časnějšímu podání.

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

LITERATURA

1. Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: Are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 2013;36:2118–2125.

2. Scott LJ. Exenatide extended-release. A review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2012;72:1679–1707.

3. De Young MB, MacConell L, Sarin V, et al. Encapsulation of exenatide in poly-(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres produced an investigational long-acting once-weekly formulation for type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2011; 13:1–10.

4. Bergenstal RM, Wysham C, Macconell L, et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial. Lancet 2010;376:431–439.

5. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al., for DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non inferiority study. Lancet 2008;372:1240–1250.

6. Garg R, Chen W, Pendergrass M. Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin: a retrospective observational pharmacy claims analysis. Diabetes Care 2010;33:2340–2354.

7. Russell-Jones D, Cuddihy RM, Hanefeld M, et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone and sitagliptin used as monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes (DURATION-4): a 26-week double- blind study. Diabetes Care 2012;35:252–258.

8. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION-5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: 1301–1310.

9. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013;381:117–124.

10. Henry RR, et al. DURATION-1 extension: efficacy and tolerability of exenatide once weekly over 6 years in patient with T2DM. 74th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Fransisco, California, June 13–17, 2014.

11. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 3 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet 2010;375:2234–2243.

12. Kim D, et al. Effects of once weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1487–1493.

13. Mac Conell L, Pencek R, Li Y, et al. Exenatide once weekly: sustained improvement in glycemic control and cardiometabolic measures through 3 years. Diabetes Metab Syndr Obes 2013;6:31–41.

14. Davis M, Heller S, Sreenan S, et al. Once-weekly exenatide versus once- or twice-daily insulin detemir. Randomized, open-label, clinical trial efficacy and safety in patients with type 2 diabetes treated with metformin alone or in combination with sulfonylureas. Diabetes Care 2013;36: 1368–1376.

15. Vora J, et al. Daily blood glucose variability with exenatide once-weekly versus basal insulin in three randomized, controlled Trials. ADA Scientific Sessions 2014; Sat., June 14 11:30 – 1:30PM, Poster 997-P.

Zdroj: