Exemestan snižuje incidenci karcinomu prsu

Pokud některá ze studií prezentovaných na letošním výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v Chicagu měla masový ohlas i v médiích pro nejširší veřejnost, pak to byla ta s označením NCIC CTG MAP.3. Týkala se využití exemestanu v primární prevenci karcinomu prsu a na ASCO její závěry prezentoval za celý rozsáhlý tým spoluautorů Paul E. Goss. Výsledky této práce souběžně s kongresem vyšly i v časopisu New England Journal of Medicine.

Na konferenci Best of ASCO, která tuzemským onkologům nabídla výběr toho nejzajímavějšího, co v Chicagu zaznělo, o studii hovořila prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., z Onkologického oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze.

Vliv estrogenů na vznik karcinomu prsu potvrzují výsledky laboratorní, klinické i epidemiologické. Expozici estrogenům zvyšují nejen časné menarche a pozdní menopauza, ale také obezita a samozřejmě hormonální substituční terapie. Koncept farmakologické redukce dopadu působení estrogenů je zkoumán již několik desetiletí. Nejprve proběhly studie se selektivními modulátory estrogenních receptorů, především tamoxifenem a raloxifenem. Prokázaly 30‑ až 40% snížení incidence karcinomu, ovšem za relativně vysokého výskytu nežádoucích účinků – především šlo o karcinom endometria a kardiovaskulární příhody. „Zmíněné dva léky tedy nedoznaly v této indikaci širšího použití, přestože v USA je možné obě látky v chemoprevenci používat,“ řekla prof. Abrahámová.

Logickým dalším krokem pak jsou inhibitory aromatáz. Tyto látky blokují komplex enzymů zodpovědných za konverzi androgenů na estrogeny. Nové generace inhibitorů aromatáz (anastrazol, letrozol, exemestan) jsou standardně využívány v terapii metastazujícího karcinomu prsu. Jejich výhoda je především v selektivitě působení, která se projevuje vyšší účinností a minimem nežádoucích účinků v porovnání s nesteroidním inhibitorem aminoglutetimidu používaným v minulosti. Inhibitory aromatáz vedou ve studiích zaměřených na adjuvantní léčbu k lepší prevenci kontralaterálního karcinomu prsu, než je tomu u tamoxifenu, a mají méně závažných nežádoucích účinků. Studie NCIC CTG MAP.3 je prvním sdělením o použití inhibitorů aromatáz v primární prevenci. „Konkrétně exemestan pak byl vybrán proto, že ve srovnání s ostatními zástupci této lékové skupiny u něj nejméně hrozí negativní účinky na kost,“ vysvětlila prof. Abrahámová.

Do studie bylo v letech 2004 až 2010 zařazeno 4 560 postmenopauzálních žen. „Jde o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii s rozsáhlým souborem, odborná komunita se tedy o její výsledky bude moci opřít,“ uvedla prof. Abrahámová. Všechny ženy byly starší 35 let, dosud netrpěly invazivním karcinomem prsu a musely mít alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: skóre podle Gailova modelu více než 1,66 % (v celém souboru bylo takových pacientek 40 %), předchozí výskyt duktální nebo lobulární hyperplazie, duktálního nebo lobulárního karcinomu in situ (LCIS) nebo duktální karcinom in situ (DCIS) s mastektomií (tato anamnéza se týkala 11 % žen) nebo věk vyšší než 60 let (49 %). Vyřazeny byly ženy s BRCA mutacemi. Hodnotila se také specifická kvalita života související se zdravím a menopauzou. Medián věku byl 62,5 let (37 až 90); skóre podle Gaila 2,3 % (0,6 až 21) a BMI 28,0 kg/m2 (15,9 až 65,4).

V době sledování s mediánem 35 měsíců bylo pozorováno 11 invazivních karcinomů prsu v exemestanové větvi a 32 v placebové (roční incidence 0,19 % vs. 0,55 %; HR 0,35; 95% CI 0,18 až 0,70; p = 0,002). Došlo tedy k redukci incidence invazivního karcinomu o 65 procent. Podle statistické analýzy po tříletém sledování bylo k zabránění jednoho karcinomu zapotřebí podávat exemestan 96 ženám (NNT = 96), toto číslo s časem významně klesalo (odhad u pětiletého sledování byl 26). „Efekt exemestanu byl přitom větší u žen, jež měly pozitivní hormonální receptory – podobně tomu bylo u předchozích studií s tamoxifenem a raloxifenem,“ upozornila prof. Abrahámová. K signifikantní redukci incidence v exemestanové větvi došlo i u neinvazivních karcinomů a prekursorových lézí. Exemestan byl účinnější u všech podskupin vytvořených podle Gailova skóre, věku, BMI nebo podle předchozí LCIS a DCIS. Vzhledem ke zkušenostem se selektivními modulátory estrogenních receptorů byla s velkým napětím očekávána i bezpečnostní data. Závažné nežádoucí účinky, jako zlomeniny, osteoporóza, hypercholesterolémie nebo kardiovaskulární příhody byly v obou skupinách stejně časté. „To je možná trochu překvapení, protože v exemestanové větvi se předpokládal větší výskyt osteoporózy a fraktur, toto očekávání se však nepotvrdilo,“ komentovala tato data prof. Abrahámová. Nežádoucí účinky spojené s vasomotorickým působením byly častější ve větvi s účinnou látkou. „Šlo především o návaly, ale kvalita života tím nijak významně ovlivněna nebyla,“ dodala prof. Abrahámová.

Autoři studie své hodnocení shrnuli s tím, že exemestan vedl u žen po menopauze a se zvýšeným rizikem karcinomu prsu k významnému snížení výskytu invazivního i preinvazivního karcinomu prsu, a to bez závažných projevů toxicity. Měl by tedy být považován za novou alternativu v primární prevenci karcinomu prsu. V závěru svého sdělení prof. Abrahámová zmínila i některé limity této studie. „Ženy zde byly sledovány tři roky, u 26 % byla délka sledování pět let. Riziko karcinomu prsu ale nekončí po třech nebo po pěti letech. Odpověď na otázku, jak dlouhé by podávání exemestanu mělo být, jsme zatím nedostali. Do studie také byly zařazeny postmenopauzální ženy s relativně vysokým rizikem. Pro ty, které vstupní kritéria nesplňují, jsou zapotřebí další hodnocení. Také nám dosud chybí farmakoekonomické studie. Co je však asi nejpodstatnější – výsledky prezentované studie nejsou snadno přenosné do jiných populací – už jen proto, že mezi vstupními kritérii figuruje Gailův model, který se například pro naši populaci nehodí,“ zakončila prof. Abrahámová.

Zdroj: Medical Tribune