Evropská léková agentura schválila další anti‑TNF léčbu v dermatologické indikaci

Hidradenitis suppurativa (HS), dermatology někdy označovaná také jako acne inversa, je bolestivé, chronické zánětlivé kožní onemocnění charakterizované recidivujícími zánětlivými abscesy a noduly na kůži, typicky v oblasti podpažních jamek a třísel, na hýždích a pod prsy. Jeho terapie bývá často svízelná a nedostatečně efektivní. Pacientům se středně těžkou a těžkou formou HS mohou nyní lékaři nabídnout účinnou biologickou léčbu. EMA totiž v polovině letošního roku schválila adalimumab jako první a jediný biologický přípravek v Evropské unii k terapii tohoto onemocnění.

Odhaduje se, že hidradenitis suppurativa postihuje přibližně jedno procento celkové dospělé populace. Manifestuje se po pubertě, nejčastěji ale ve třetí dekádě s přetrváváním nemoci do vyššího věku.

Přesná etiopatogeneze choroby není známa, významnou roli při vzniku HS nepochybně hraje genetická predispozice. K ozřejmění, zda se u HS podílí jeden, nebo více genů, byly zahájeny molekulárněgenetické studie. Podobně jako u acne vulgaris začíná HS vznikem komedonu, k němuž dochází na podkladě hyperkeratózy folikulárního ústí. Okluze vede k rozšiřování a posléze k ruptuře folikulu, na niž navazuje granulomatózní zánětlivá reakce v okolním vazivu. V jejím průběhu se tvoří hnisavé abscesy, které někdy komunikují s povrchem formou píštělí. Opakující se proces vede k šíření do plochy i hloubky za současného jizvení. Apokrinní žlázy nejsou primárně postiženy a k jejich zánětu dochází až později sekundárně. Také bakteriální infekce je zřejmě sekundární záležitost.

Některé studie poukazují na koincidenci HS s metabolickými poruchami, zejména s diabetem nebo poruchou glukózové tolerance (10–33 procent). Onemocnění se zhoršuje po nástupu menarche, před a po menstruaci, a naopak se zlepšuje v těhotenství a po menopauze. U postižených žen byla zjištěna snížená koncentrace globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), takže by se teoreticky dalo uvažovat o hyperandrogenismu, který může mít na onemocnění stimulující vliv. Hormonální původ onemocnění však zatím není spolehlivě objasněn.

U HS nebyla nalezena primární porucha buněčné nebo humorální imunity, zvlášť závažné stavy mohou mít snížené množství T lymfocytů. Současný výskyt HS a pyoderma gangraenosum nebo m. Crohn, stejně jako příznivý efekt podání cyklosporinu A, respektive antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) u obou těchto stavů by ale mohl na poruchu imunity poukazovat. Současný další výzkum se orientuje na toll‑like receptory, cytokiny a antimikrobiální peptidy ve vlasovém folikulu, a to zejména u apokrinní žlázy. Často jsou zjišťovány patologické laboratorní hodnoty, zejména vysoká sedimentace, zvýšení koncentrace C‑reaktivního proteinu, leukocytóza, snížení železa v séru a změny v elektroforéze sérových proteinů. Všechny korelují s chronickým zánětlivým procesem.

Mezi potenciální vyvolávající faktory se řadí kouření a obezita. Předpokládá se, že by kouření mohlo poškozovat chemotaxi neutrofilů. Nejsou však k dispozici pozorování, která by potvrdila příznivý efekt přerušení kouření nebo snížení počtu cigaret na průběh HS. Chemické dráždění deodoranty a mechanická iritace při vyholování nebo depilaci má při vzniku HS zřejmě jen přídatný význam.

Klinický obraz HS

Recidivující zánětlivé abscesy a noduly na kůži a píštěle se typicky objevují v oblasti podpažních jamek a třísel, na hýždích a pod prsy. Zasažen bývá někdy také genitál, postižení se může šířit i na gluteální krajinu.

V časném stadiu se zjišťují obrovské komedony a bývají hmatné tuhé nebolestivé uzly v podkoží. Postupně se tyto uzly zvětšují, splývají a mění se v abscesy. Pro pozdní stadium HS je typické postižení větších ploch, kde je kůže indurovaná, tmavě zbarvená a zánětlivě infiltrovaná. Jsou zde četné uzly, abscesy a v podkoží píštěle hnisavě secernující na povrch. Krvavě hnisavý mastný sekret silně zapáchá, což může být pro nemocné značným společenským problémem. Postižená oblast je bolestivá, zejména při gluteálním zasažení bývá pro bolest silně ztížené i sezení. Onemocnění svým charakterem významně negativně ovlivňuje i psychiku nemocného.

Hidradenitis suppurativa může vést jizvením ke kontrakturám, které mohou omezit hybnost příslušného kloubu. HS se může vyskytnout současně také s artritidou, která je séronegativní, typicky asymetrická a nejčastěji postihuje jedince středního věku. Zasaženým kloubem může být koleno, kotník nebo loket, ale také sakroiliakální skloubení. Závažnou, ale vzácnou komplikací je vznik spinaliomu. Spontánní vyhojení je možné, ale velmi vzácné. Zpravidla je průběh chronicky progredující s postupným postižením větších okrsků a dalších lokalizací.

Možnosti konzervativní léčby

Aktuální terapeutické přístupy u HS jsou uvedeny v doporučeních pro HS Evropského dermatologického fóra z roku 2012 a publikovány v JEADV 2015. Léčebný postup je závislý na stadiu onemocnění a subjektivním impaktu na pacienta. V iniciálních fázích se uplatňuje lokální terapie antibiotiky, antiseptiky nebo dlouhodobé systémové podávání antibiotik. U pokročilejších forem se doporučují retinoidy, antiandrogeny, kortikoidy nebo cyklosporin A, u těžkých forem se osvědčili antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru α. TNFα je totiž důležitým prozánětlivým cytokinem, který se uplatňuje v mnohých zánětlivých onemocněních kůže. Účinek blokády TNFα u HS byl objeven zcela náhodou při anti‑TNF terapii pacienta s m. Crohn, který zároveň trpěl i HS. Obě onemocnění byla dramaticky dobře potlačena. Po publikaci prvních kasuistických sdělení byly účinky anti‑TNF terapie následně testovány v klinických studiích, z nichž některé byly již ukončeny a hodnoceny v rámci registračního řízení EMA. Prvním a jediným biologickým přípravkem schváleným v EU k léčbě aktivních středně těžkých a těžkých forem hidradenitis suppurativa u dospělých, kteří nedostatečně reagují na konvenční systémovou léčbu, je adalimumab.

Adalimumab potvrdil svou účinnost v klinických studiích

Bezpečnost a účinnost adalimumabu v léčbě HS byla hodnocena ve fázi II a ve dvou 36týdenních klinických studiích fáze III, nazvaných PIONEER I a PIONEER II. Těchto klinických hodnocení se zúčastnilo 633 pacientů se středně těžkými a těžkými formami hidradenitis suppurativa (HS II. nebo III. stupně podle klasifikace Hurley s nejméně třemi abscesy nebo zánětlivými ložisky), kteří nejméně tři měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky netolerovali, měli kontraindikace nebo nedostatečnou odpověď na ni. Pacienti byli v těchto studiích randomizováni tak, aby kromě lokálních antiseptik obdrželi buď adalimumab (HUMIRA), nebo placebo Redukce zánětlivých lézí a prevence zhoršení abscesů a píštělí s výtokem byla posuzována pomocí kombinovaného klinického parametru HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (definovaný jako padesátiprocentní snížení v celkovém počtu abscesů a zánětlivých nodulů s nezvýšením počtu abscesů a nezvýšením počtu píštělí s výtokem proti výchozím hodnotám). Snížení bolesti kůže spojené s HS bylo posuzováno za použití číselné škály (Numeric Rating Scale) u pacientů, kteří vstoupili do studie s počáteční bodovou hodnotou 3 nebo větší na jedenáctibodové škále.

Obě studie prokázaly ve skupině pacientů, jimž byl podáván adalimumab, výraznější snížení aktivity onemocnění. Zlepšení klinického parametru HiSCR dosáhlo 50,6 procenta pacientů léčených adalimumabem, v placebové skupině tohoto parametru dosáhlo 26,8 procenta, tím adalimumab potvrdil svou statistickou a klinickou významnost. Sekundární ukazatel poklesu počtu abscesů (11,4 procenta vs. 23,0 procenta v kontrolní skupině) a píštělí s výtokem (13,9 procenta vs. 30,0 procenta v kontrolní skupině) dosáhl statistické významnosti ve skupině pacientů léčených adalimumabem oproti skupině pacientů, kteří užívali placebo. Navíc ve studii PIONEER II vykázal ve 12. týdnu signifikantně vyšší počet pacientů, jimž by podáván adalimumab, klinicky významný pokles bolestivých stavů souvisejících s HS, než tomu bylo ve skupině pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených adalimumabem došlo také během počátečních dvanácti týdnů léčby k významnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.

Ve 12. týdnu udávali pacienti v aktivně léčené skupině také zlepšení kvality života dle měření dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI), v porovnání s placebem dále došlo ke zlepšení v celkové spokojenosti pacienta s léčbou dle měření dotazníku spokojenosti s léčbou (Treatment Satisfaction Questionnaire – Medication, TSQM). Během těchto klinických studií nebyla zaznamenána žádná nová bezpečnostní rizika. „Pacienti s hidradenitis suppurativa často trpí bolestivými a nepříjemnými příznaky, které mají negativní vliv na kvalitu jejich života,“ upozorňuje doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a dodává: „Adalimumab je prvním schváleným lékem s prokazatelným účinkem, který zmírňuje příznaky hidradenitis suppurativa, včetně bolesti, a tlumí aktivitu onemocnění, což představuje důležitý pokrok v léčbě tohoto onemocnění.“

Chirurgická léčba

Kromě klasické i moderní farmakoterapie se k léčbě HS využívá také chirurgická léčba. Přechodnou úlevu od bolesti a místního napětí přinášejí incize abscesů s následnou drenáží, které ale nemají vliv na dynamiku onemocnění. Důležité je odlišit absces od zánětlivého nodulu, u něhož incize není indikována. U pokročilých stadií může připadat v úvahu i chirurgické odstranění veškerých postižených oblastí kůže.

Návštěva zkušeného dermatologa usnadní stanovení diagnózy

Hidradenitis suppurativa může mít výrazný dopad na běžné denní činnosti pacientů, jejich pracovní schopnosti, fyzické aktivity a emoční stav. S ohledem na specifika onemocnění se proto doporučuje zvolit citlivý psychologický přístup k nemocnému. HS může mít u některých pacientů rychlý průběh. Proto je důležité včasné stanovení diagnózy a brzké zahájení léčby. To však může být obtížné, a proto u mnoha pacientů s HS bývá diagnóza a tím pádem i léčba opožděná. Pro pacienty trpící HS i ty, kteří na ni mají podezření, je proto klíčové, aby navštívili zkušeného dermatologa schopného tuto chorobu rozeznat a léčit.

Literatura:

1. Zouboulis CC et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(4):619–644

2. Kimball AB et al. Evaluating Optimal Medium‑Term Dosing Strategy for Adalimumab in Patients with Moderate‑to‑Severe Hidradenitis Suppurativa Based on Analysis of Integrated Results from the PIONEER I and II Phase 3, Randomized, Placebo‑Controlled Trials. Presented at WCD Vancouver, 2015

3. Armstrong A et al. Adalimumab Improves Health‑Related Quality of Life (HRQoL) in Patients With Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa (HS): Results From the First 12 Weeks of PIONEER II. Presented at the 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, March 20–24, 2015, San Francisco, California

4. Kimball AB et al. Adalimumab is Associated with Reduced Skin Pain in Patients with Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa (HS): Results from the First 12 Weeks of PIONEER II. Presented at the 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, San Francisco, California, March 20–24, 2015

5. Jemec GB et al. Adalimumab Improves Treatment Satisfaction with Medication (TS‑M) in Patients with Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa (HS) in a 12‑week Randomized Controlled Trial (PIONEER II). Presented at the 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, San Francisco, California, March 20–24, 2015

Zdroj: