Evoluce léčebných cílů u psoriázy

Díky novým molekulám se léčba psoriázy stává nejen mnohem účinnější, ale i bezpečnější. S vývojem nových léčebných možností dochází i ke stále ambicióznějším změnám ve stanovování terapeutických cílů. To následně vyžaduje nejen aktualizaci odborných doporučení, ale zejména jejich skutečné využívání v každodenní praxi. Nové léčebné možnosti zvyšují očekávání a zároveň nastolují nové otázky.

Psoriáza je chronické recidivující autoimunitní systémové onemocnění, při kterém dominuje kožní symptomatologie. Jedná se o onemocnění s mnohočetnou manifestací, které má významný negativní dopad na kvalitu života pacientů a bývá rovněž doprovázeno řadou dalších komorbidit, nejčastěji infarktem myokardu, cévními mozkovými příhodami, diabetem 2. typu, střevními záněty, metabolickým syndromem či depresemi. Psoriáza má obvykle chronický průběh, který je provázen remisemi a exacerbacemi a je velmi variabilní. U 10–15 % pacientů se jako první příznak onemocnění objeví psoriatická artritida (PsA). Nemoc postihuje ve stejné míře muže i ženy a nejčastěji se objevuje v rané dospělosti, u tří čtvrtin nemocných ve věku do 40 let.

Ačkoli psoriáza zůstává nevyléčitelnou nemocí, lze ji dnes již s pomocí biologických léků dobře léčit a včasnou a správně zvolenou léčbou je možno s nemocí úspěšně bojovat a dostat ji pod kontrolu. Nejnovější průzkumy však ukazují na značnou podléčenost a na dlouhodobé setrvávání u lokální nebo neadekvátní terapie. Právě na potřebu změny dlouhodobě neoptimálního managementu psoriázy, který vede k nevratné fyzické i psychosociální zátěži, se ve své prezentaci zaměřil profesor Diamant Thaci, Comprehensive Center for Inflammation Medicine, University Hospital Schleswig‑Holstein, Lübeck v Německu.

Význam PASI a DLQI narůstá

Závažnost onemocnění je měřitelná několika parametry. K nejčastějším systémům hodnocení psoriázy patří PASI (Psoriasis Area Severity Index, index rozsahu a tíže psoriatických projevů) a hodnocení kvality života DLQI (Dermatology Life Quality Index). Jak prof. Thaci připomíná, s nástupem moderní biologické léčby se u psoriázy mění nejen paradigma terapeutického algoritmu, ale zároveň je možné posouvat laťku léčebných cílů stále výše, směrem k vyléčení nebo takřka vyléčení kožních lézí a k setrvalému zlepšení hodnot i zlepšení stavu v perzistentních psoriatických lokalitách, tedy až k PASI 100.

Zatímco ještě v roce 2004 bylo léčebným cílem dosažení PASI 50, s biologickou léčbou a s přibývajícími daty z nových klinických studií se léčebná doporučení postupně mění. V roce 2008 bylo cílem léčby již dosažení PASI 75 a dnes se díky obrovské odpovědi na léčbu biologickými léky dostáváme až k hodnotám PASI 90/100 a zároveň ke značnému zlepšení kvality života léčených pacientů. „Aby mohlo být dosaženo klinicky významného zlepšení kvality života pacientů, neměl by minimální klinicky důležitý rozdíl ve skóre DLQI být méně než 4. Naopak neúčinná léčba a dosahování jen nízkých hodnot PASI kvalitu života dlouhodobě zhoršuje. U pacientů s PASI nad 90 je dosažení těchto hodnot spojeno se zlepšením skóre DLQI více než dvojnásobně u MCID (Minimal clinically important difference, minimální klinicky významný rozdíl), což v reálném životě znamená signifikantní zlepšení kvality života,“ uvádí prof. Thaci.

Přestože je clearance kůže důležitá pro většinu pacientů, většina z nich (57 %) tohoto cíle za dosavadních terapií nedosahuje. Neoptimální kontrola psoriázy zasahuje podle dat z 31 zemí (8 338 pacientů) do mnoha aspektů života nemocných. Perzistentní manifestace, byť malého viditelného poškození, může život nemocných zásadně ovlivnit, vede k pocitům izolace a studu. Až 84 % pacientů s plakovou psoriázou se z těchto důvodů cítí diskriminováno a/nebo ponižováno. Na bolest a značné psychosociální dopady si stěžuje 93 % pacientů trpících psoriázou nehtů. Toto postižení je navíc silným prediktorem psoriatické artritidy. Postižení pokožky hlavy a jeho doprovodné projevy, jako jsou bolest, svědění, krvácení, ovlivňují každodenní život až 97 % pacientů s tímto postižením. Onemocnění také velmi často negativně ovlivňuje zaměstnání pacientů, jejich intimní vztahy, spánek a psychické zdraví (Amstrong A, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:2200–2207). „Data ukazují, že 56 procent pacientů, u nichž se nepodařilo dosáhnout clearance kůže dosavadní léčbou, považovalo tento cíl za nemožný. Navzdory tomu, jak důležité pro pacienty s psoriázou dosažení PASI 90/100 je, mnoho z nich tohoto stále nedosahuje a většina pacientů vůbec neví, že tato možnost dnes existuje,“ zdůrazňuje prof. Thaci s tím, že selhání léčby ve snaze dosáhnout zlepšení skóre PASI může mít za následek velmi výrazné zhoršení kvality života pacientů. Na dosažení PASI více než 75 by měl být kladen mnohem větší důraz zejména u pacientů, kteří již mají za sebou neadekvátní odpověď na předchozí léčbu a progredující onemocnění.

S tímto korespondují i aktualizovaná doporučení České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP k cílené léčbě závažné chronické psoriázy z roku 2019, v nichž autoři uvádějí, že v souvislosti s nástupem nejnovějších vysoce účinných biologických léků se léčebný cíl PASI 50 či PASI 75 jeví jako nedostačující a že jsou navrženy nové léčebné cíle, a to absolutní hodnota PASI ≤ 3, hodnota DLQI 0/1 (tj. minimální vliv, resp. absence vlivu psoriázy na kvalitu života), PGA ≤ 1 (Physician’s Global Assessment, fyzická zdatnost/celková kondice) nebo léčebná odpověď PASI 90, resp. PASI 100 (tj. téměř úplné či úplné vymizení projevů).

Klíčová role interleukinů

Pochopení patogeneze psoriázy se formovalo v průběhu mnoha let. Již od 80. let minulého století, od kdy je zřejmé, že psoriáza není jen onemocněním kůže, se v léčbě začala uplatňovat role cytokinů. Od roku 2004 přicházejí první přípravky působící proti faktoru nekrotizujícímu tumory (TNF) a o něco později proti interleukinům (IL) 17, 12/23 a 23.

U středně závažné a závažné psoriázy máme v současné době k dispozici tři skupiny léků – inhibitory TNFα, inhibitory IL‑17 a inhibitory IL‑23. Tyto skupiny se mezi sebou odlišují zejména mechanismem účinku, ale i způsobem užívání, rychlostí nástupu účinku, účinností a do jisté míry i profilem nežádoucích účinků. Jak však potvrzují recentní data, liší se i v délce doby účinnosti.

Právě v této souvislosti se stále častěji hovoří o úspěchu při zacílení na inter­leu­kin 23, který je významným cytokinem v patogenezi psoriázy. Blokací IL‑23 přes jeho podjednotku p19 dochází k zabránění vzniku patogenních Th lymfocytů. Lymfocyty Th1, Th2 a nepatogenní Th17 zůstávají nepoškozeny, čímž je určitá část imunitního systému důležitá pro obranyschopnost zachována. Právě tyto lymfocyty totiž hrají podstatnou roli v obraně organismu proti intracelulárním patogenům, parazitům, extracelulárním bakteriím a kandidám. Nepatogenní lymfocyty Th17 mohou mít regulační význam např. pro homeostázu střevního mikrobiomu. Selektivní zacílení na IL‑23 tedy napomáhá obnovit rovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů.

Nejnověji registrovaným zástupcem skupiny inhibitorů IL‑23 je risankizumab. Tento přípravek je charakteristický svojí vysokou afinitou a specificitou pro IL‑23 danou dvěma místy na podjednotce p19 IL‑23, zároveň má redukovanou heterogenitu a redukovanou Fc efektorovou funkci. Právě tyto vlastnosti zajišťují risankizumabu vysokou a dlouhodobou účinnost, což potvrzují data z prodloužených studií i z praxe.

Za důležitá označil prof. Thaci data porovnávající dosažení vysokých hodnot PASI po podávání risankizumabu proti placebu. Ještě 28 týdnů po ukončení léčby dosahovala skóre PASI 100 celá polovina pacientů léčených risankizumabem a 77 % pacientů po této léčbě dosahovalo PASI 90, zatímco při podávání placeba nedosahovalo PASI 90 již po 16. týdnu ani procento pacientů. Obdobně tomu bylo u sPGA (static Physician’s Global Assess­ment, statické celkové zhodnocení lékařem), kde hodnoty sPGA 0/1 dosahovalo 28 týdnů po léčbě 83 % pacientů a hodnoty 0 na škále sPGA 50 % (vs. placebo sPGA 0/1 v 18. týdnu 1 %) pacientů (Blauvelt A, et al. PGC 2017 – Abstract FC29).

Dlouhodobé působení risankizumabu potvrzují i další práce. Například Langley RG, et al., (AAD 2019 – poster 10093) hodnotící účinnost léku dva roky po podání léčby ukazuje, že v 94. týdnu si skóre PASI 90 udrželo 83 % pacientů, stejné procento mělo i hodnotu sPGA 0/1. Velmi důležité je, aby clearance kůže přetrvala co nejdéle. Jak totiž ukazují data, všechny relapsy onemocnění vedou ke zhoršení obou parametrů, jak PASI, tak i DLQI (Paulin Y, et al. Dermatol Ther 2014;4:33–42).

V České republice risankizumab již získal úhradu z veřejného zdravotního pojištění pro léčbu středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří jsou kandidáty systémové léčby. Doporučená dávka je 150 mg (dvě 75mg injekce) podaných subkutánně v týdnu 0, týdnu 4 a následně každých 12 týdnů.

Vyšší očekávání mění odborná doporučení

Evoluce terapeutických možností vede k vyšším klinickým cílům a standardům péče. „Nové léčebné možnosti zvyšují očekávání a nastolují nové otázky, k nimž patří stanovení nových léčebných cílů, včasnost léčby, kontrola nemoci léky, léčba a prevence manifestace onemocnění,“ uvedl prof. Thaci.

K dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění proto dermatologové potřebují stejná kritéria jako ta, která se uplatňují např. v revmatologii, tedy tzv. přístup léčby k cíli (treat‑to‑target, T2T). V praxi to znamená možnost volby vyhovující léčby na základě klinických projevů a zvážení individuálních potřeb pacienta vycházející z aktuálních odborných doporučení. Poté následuje monitorování léčebné odpovědi, na jejímž základě dochází k optimalizaci terapie, kdy se provádí úprava dávkování, případně switch, aby bylo dosaženo dlouhodobé kontroly psoriázy, tedy úplného nebo téměř úplného zhojení (sPGA 0/1). Jak uvádějí aktuální doporučení, přechod z jednoho biologického léku na jiný je přitom možný bez „washout intervalu“, a nový lék je tedy možné začít podávat v době plánované další dávky původního léku.

Vysoká očekávání, která s sebou přináší moderní biologická léčba, se již sice odrážejí v odborných guidelines, ale management onemocnění se daří měnit jen pomalu. Dermatologové často předpokládají, že účinnější léčba je spojena s více riziky. Nejednají urgentně a ne vždy s dostatečnou vážností chápou kumulativní vliv onemocnění. U mnoha pacientů tak uběhne mnoho let od stanovení diagnózy psoriázy k zahájení biologické léčby (Smith CH, et al. Br J Dermatol 2017;177:628–636).

Současná moderní léčba psoriázy v České republice vychází z aktuálních doporučení pro cílenou léčbu závažné chronické psoriázy formulovaných Českou dermatovenerologickou společností ČLS JEP v roce 2019. Jak připomínají autoři doporučení, biologická léčba psoriázy má být v rukou specialisty se zkušeností s touto diagnózou. V ČR je proto soustředěna do center pro biologickou léčbu a při volbě další léčebné strategie je kladen důraz na nezbytnost diskuse lékaře s pacientem. Ten by měl být informován o všech možnostech léčby, o jejích přínosech i rizicích.

„Je nutné zohlednit faktory související s onemocněním (závažnost a aktivita psoriázy, výsledky předchozí léčby, přítomnost PsA a dalších přidružených chorob), faktory na straně pacienta (kvalita života, věk, tělesná hmotnost, kon­cep­ční plány, pacientovy preference a očekávání, interval a cesta podání, pravděpodobnost adherence) a faktory související s léčbou (účinnost a bezpečnost, vliv léčby na případná přidružená onemocnění). Vzdělávání pacienta o etiologii, komorbiditách, možnostech léčby a faktorech životního stylu spojeného s lupénkou optimalizuje společné rozhodnutí, vztah mezi pacientem a lékařem a pozitivně ovlivňuje spokojenost pacientů a dodržování léčby,“ uvádějí aktualizované doporučené postupy.

Podle dat z reálné praxe má dosažení kompletní clearance kůže větší dopad na kvalitu pacientova života než dosažení téměř čisté kůže (Takeshita J, et al. J Am Acad Dermatol 2014;71:633–641). Jak ukazuje i řada dalších prací, např. WHO Global Report on Psoriasis, 2016, dosažení clearance kůže může dlouhodobě výrazně redukovat zátěž způsobenou psoriázou. Podle zprávy Světové zdravotnické organizace (WHO) je tato zátěž všude ve světě velmi vysoká a má zásadní dopad na fyzické (bolest, pruritus, komorbidity), psychologické (úzkost, deprese) a socioekonomické (stigmatizace, vztahy, zaměstnání) aspekty života pacientů. Kromě každodenního dopadu na život může dlouhodobě nekontrolovaná psoriáza vést ke kumulativní zátěži v průběhu života a mít za následek ztrátu možností a nedosažení cílů jednotlivců. Právě docílení kompletně čisté kůže může být tedy klíčem k redukci dlouhodobé kumulativní psoriatické zátěže.

Závěr

Na základě nových poznatků se ukazuje, že účinná systémová léčba závažné psoriázy má být zahájena co nejdříve, a to nejen kvůli rychlému nástupu kožních změn a zlepšení kvality života nemocného, ale též za účelem prevence rozvoje přidružených onemocnění vznikajících v důsledku nekontrolovaného systémového zánětu. Potvrzují to i data z českého registru ukazující, že včasné zahájení vysoce účinné biologické léčby pomůže zabránit rozvoji onemocnění i komorbidit a zajistit dlouhodobě kvalitu života srovnatelnou se zdravými osobami. Ukazuje se, že nová biologická léčba s novým mechanismem účinku je lepší než starší známé inhibitory a pomůže splnit nové léčebné cíle. Těmi v roce 2020 byly: léčebná odpověď PASI 90, resp. PASI 100, absolutní hodnota PASI ≤ 3 a hodnota skóre DLQI 0/1.

Naopak dlouhodobá neuspokojivá léčba psoriázy může vést k nevratným dopadům na psychické i fyzické zdraví pacienta, jedná se zejména o progresi onemocnění, ztrátu příležitostí a snižující se kvalitu života. Dosažení vysoké úrovně clearance kůže (PASI 90/100) má zásadní pozitivní efekt na kvalitu života pacienta. Dosažení PASI 90/100 koreluje s DLQI 0/1 u více než 80 % pacientů, přičemž skóre DLQI 0/1 vesměs dosahuje jen polovina pacientů s PASI 75. Rostoucí možnost dosažení účinné a bezpečné léčby psoriázy nabízejí vyšší clearance kůže, i když u mnoha pacientů tento cíl zůstává nedosažen kvůli stále neoptimálně vedené léčbě. V reálné praxi tak stále ještě řada pacientů hlásí nespokojenost s dosavadní léčbou a věří, že dosažení vyšší clearance kůže by zlepšilo jejich každodenní život. Vysoce účinná léčba kombinovaná s uplatňováním principů T2T se ukazuje být stěžejním momentem v dosahování ambiciózních léčebných cílů a dlouhodobého zlepšení kvality života.

Zdroj: MT