Evolocumab – nová éra v léčbě dyslipidémií
STATINOVOU INTOLERANCI NENÍ MOŽNÉ PODCEŇOVAT
„Statiny naprosto změnily kardiovaskulární praxi. Metaanalýzy ukazují, že jakákoli léčba statiny je lepší než žádná léčba a že intenzivní terapie statiny je spojená s poklesem výskytu cévních mozkových příhod i úmrtí na koronární příhodu. Léčba statiny je velmi dobře tolerována, ale i u tohoto pravidla existují výjimky,“ řekl v úvodu svého sdělení prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Nežádoucí účinky těchto léků vyplývají z blokády syntézy některých proteinů a substancí podílejících se na tvorbě cholesterolu, čímž dochází k zásahu do metabolismu buňky až na úrovni mitochondrií. Statiny snižují koncentrace koenzymu Q10 a hemoglobinu H, který je součástí cytochrom-c-oxidázy, což může vyústit v komplexní mitochondriální alteraci závislou na dávce a typu použitého statinu. „Nežádoucí účinky statinů se však v klinické praxi objevují méně často, než jak by vyplývalo z metaanalýz. Důvodem může být to, že randomizované studie jsou spojeny s velmi motivovanými pacienty i lékaři, což společně s medializací celého problému vede k tomu, že až třetina pacientů udává svalové symptomy spojené s užíváním statinů. Až 70 % pacientů, kteří přeruší léčbu statiny, si stěžuje právě na svalové obtíže,“ zmínil prof. Linhart. Myopatii spojenou se statiny, pro niž existuje přesnější termín statin-associated muscle symptoms (SAMS), provází bolestivost, ztuhlost a křeče velkých svalových skupin. Obtíže jsou lokalizovány proximálně, symetricky a mohou být doprovázeny svalovou slabostí.
Většina příznaků není provázena zvýšením koncentrace kreatinkinázy. Myopatie se typicky objevuje 4–6 týdnů od zahájení léčby statiny a je často vyvolána jiným impulsem, například virózou nebo interakcí s jiným lékem. V literatuře je zmiňována také myositida, při níž dochází k významnému, až desetinásobnému zvýšení koncentrace kreatinkinázy. Její incidence je však velmi nízká. Velmi vzácně se objevuje rabdomyolýza. Jsou ale známy případy, kdy pacienti užívající statiny svalové problémy neuvádějí, a přesto u nich najdeme zvýšenou koncentraci kreatinkinázy. V těchto případech je třeba myslet i na jinou příčinu, například na některou z hereditárních myopatií, na thyreopatii, vliv léků či infekce. „Dobrat se reality, jak jsou myalgie časté a závažné, je velmi problematické. Randomizovaná studie porovnávající nespecifické svalové potíže 420 pacientů léčených atorvastatinem a placebem nezjistila signifikantní rozdíl ve výskytu myalgií, tento výskyt však nebyl ani v jedné větvi zanedbatelný,“ uvedl prof. Linhart. Diskutuje se také o vztahu svalové aktivity k myopatiím; aktivní pacienti se stěžují na myalgii častěji. U jedinců vystavených dlouhotrvající aerobní námaze a užívajících statiny je koncentrace kreatinkinázy zvýšená výrazněji než u těch, kteří statiny neužívají nebo necvičí. Zatím však není jasné, do jaké míry může být cvičením navozená myopatie příčinou trvalého poškození.
Velké rozšíření statinů s sebou přináší i zveřejňování negativních informací. Ty pak vedou k určité skepsi nemocných a zveličování nežádoucích účinků. Problém svalových obtíží však není možné bagatelizovat. Zejména v souvislosti s výraznými myopatiemi existují případy tzv. metabolické myopatie, která se v okamžiku podání statinů odhalí. Až u poloviny nemocných se závažnou myopatií je objektivní bioptický nález kompatibilní s nálezem poškození metabolismu mastných kyselin a mitochondriopatií. U řady z nich obtíže přetrvají i po přerušení léčby. Typickým příkladem jsou pacienti se střádavými metabolickými onemocněními. Pacient s vysokým výskytem symptomů by tedy nikdy neměl uniknout pozornosti lékaře. Existují také genetické predispozice k rozvoji myopatie a řada precipitujících faktorů, k nimž patří diabetes mellitus, hypertenze, obezita a renální insuficience. K rozvoji myopatie jsou náchylnější starší pacienti, ženy, Asiaté a pacienti s významnými komorbiditami.
Další kapitolou, mnohem méně zdokumentovanou, je působení statinů na nervový systém. Tento vliv lze očekávat, protože mozková tkáň má vysokou mitochondriální aktivitu a vliv nedostatku koenzymu Q10 na kognitivní funkce je všeobecně znám. Vliv statinů ale není možné vyhodnotit jednoznačně. Proti kognitivním problémům u mladších pacientů stojí přechodný příznivý účinek u Alzheimerovy nemoci a poměrně signifikantní snížení její incidence. Existují práce, které hovoří o příznivém i nepříznivém vlivu na kvalitu spánku, a kasuistiky o změně chování. Je však otázka, do jaké míry jsou tyto stavy důsledkem užívání statinů. „Nežádoucí účinky statinů mohou být polymorfní a nespecifické, ale nejčastěji se setkáváme s myopatií. U takového nemocného je třeba rozhodnout, nakolik je pro něj statinová intervence důležitá a zda nemá smysl se pokusit o podání jiného statinu, který většina pacientů dobře toleruje. Tato problematika je však komplexnější a ukazuje se, že v budoucnu budeme potřebovat nové terapeutické strategie, které uplatníme jak u pacientů, kteří statiny netolerují, tak u nemocných, u nichž z nejrůznějších důvodů není možné při léčbě statiny dosáhnout cílových hodnot,“ shrnul své sdělení prof. Linhart.
JAK SE POSTAVIT K PŘETRVÁVAJÍCÍMU KARDIOVASKULÁRNÍMU RIZIKU
Koncept reziduálního kardiovaskulárního rizika vychází ze studiemi doloženého faktu, že u pacientů užívajících statiny dochází ke snížení kardiovaskulárního rizika o 25–50 %. To ale znamená, že stále existuje vysoké procento pacientů, kteří jsou navzdory léčbě statiny ohroženi kardiovaskulární příhodou nebo na ni zemřou. Reziduální kardiovaskulární riziko zůstává po léčbě maximálně tolerovanou dávkou statinů. Jako jeho zdroj se nejčastěji uvádějí aterogenní dyslipidémie, arteriální hypertenze, metabolický syndrom a diabetes mellitus se všemi svými komplikacemi. Podle nového konceptu je toto riziko důsledkem nedostatečného snížení hodnot LDL cholesterolu (LDL-C) při použití maximální hypolipidemické léčby. Terapeutická intervence by neměla směřovat jen k dosažení cílových hodnot LDL-C, protože definice cílové hodnoty se může v čase měnit, nýbrž k dosažení hodnot co možná nejnižších. Reziduální kardiovaskulární riziko můžeme snížit především farmakologickou léčbou – vysokými dávkami statinů, kombinovanou léčbou či novými inhibitory proproteinové konvertázy subtilisin/kexin 9 (PCSK9) – a současně ovlivněním všech rizikových faktorů. „Důležitá je také spolupráce pacienta a edukace obecné a medicínské veřejnosti.“
Studie STEP věnující se léčbě statiny odhalila, že 60 % českých lékařů předepisuje svým pacientům bez ohledu na typ statinu dávku 20 mg denně. Pokud prozkoumáme údaje VZP dokumentující léčbu 360 000 pacientů s diabetem, zjistíme, že této skupině pacientů s rizikem jsou podávána antihypertenziva mnohem častěji než hypolipidemika. Doporučené postupy a realita se tedy mnohdy liší. Na druhé straně se v České republice ani v zahraničí příliš nedaří dosahovat cílových hodnot LDL-C, a to přesto, že spotřeba statinů stoupá. „Spíše než statinová intolerance je příčinou nedostatečných výsledků hypolipidemické léčby špatná adherence pacientů k léčbě,“ konstatoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., ze III. interní kliniky l. LF UK a VFN v Praze a pokračoval: „Problém adherence se objevuje u všech onemocnění, která nebolí. Hypertenzní skupina III. interní kliniky VFN zpracovala studii, ve které se ukázalo, že téměř polovina pacientů se závažnou rezistentní hypertenzí užívala jen některé z předepsaných léků a čtvrtina nemocných neužívala žádný lék. Lze předpokládat, že podobné údaje bychom získali i u pacientů léčených hypolipidemiky. Co se týká statinů, je dostupné vyšetření plazmatických koncentrací, které je vhodné využít před zvýšením dávky statinu nebo přidáním léku do kombinace.“ Stále se hledají způsoby, jak zvýšit compliance pacienta. Minimálně mladší generace by mohla reagovat na některou formu elektronické komunikace, například SMS zprávy. Mnohem důležitější je však s pacienty mluvit a správně interpretovat informace. O nežádoucích účincích statinů by se měl pacient dozvědět od lékaře, a ne z médií. Samostatnou skupinu tvoří pacienti s vysokým rizikem trpící familiární hypercholesterolémií (FH), která je poměrně častá. Pacient s koncentrací celkového cholesterolu vyšší než 8 mmol/l a s koncentrací LDL-C vyšší než 6 mmol/l má velkou pravděpodobnost rozvoje FH a měl by být odeslán do specializovaného centra (ideálně MedPed), kterými je Česká republika dobře pokrytá a v nichž je k dispozici také biologická léčba monoklonálními protilátkami proti PCSK9.
MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY V LÉČBĚ DYSLIPIDÉMIÍ
V poslední přednášce satelitního symposia představil prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., přednosta Ústavu farmakologie 3. LF UK v Praze, lékový profil přípravku evolocumab (Repatha), který rozšiřuje portfolium biologických přípravků v preventivní kardiologii. Evolocumab je plně humánní monoklonální protilátka selektivně blokující protein PCSK9. Isoenzym PCSK9 se podílí na řízení metabolismu LDL, v němž hraje klíčovou úlohu receptor pro LDL (LDL-R). Tento receptor může být v buňce degradován nebo recirkulován zpět na povrch. Pokud se na povrchu buňky na LDL-R naváže LDL částice a PCSK9, je celý komplex endocytován a posléze uvnitř buňky degradován v lysosomu. Vazba s PCSK9 zabrání recirkulaci receptoru. Při zablokování PCSK9 monoklonální protilátkou k degradaci receptoru nedojde. Receptor je recirkulován na povrch, kde je připraven k dalšímu vychytávání LDL částic. LDL-R může být recirkulován až 150krát. Zvýšením počtu LDL-R na povrchu buňky stoupne vychytávání LDL v plazmě a zvýší se i jeho degradace v hepatocytu. Regulace aktivity isoenzymu probíhá prostřednictvím koncentrace LDL částic v plazmě. Při vysoké koncentraci LDL částic je většina PCSK9 vázána na apolipoprotein B (apoB) a jen malá část je schopná vazby na LDL-R. Při nízké koncentraci LDL částic je většina isoenzymu volná, schopná snižovat počet receptorů na membráně buňky. Syntéza isoenzymu PCSK9 i LDL-R probíhá v endoplazmatickém retikulu hepatocytu. Impulsem k jejich syntéze je koncentrace cholesterolu v jaterní buňce. Isoenzym PCSK9 má klíčový význam v regulaci koncentrace LDL. Vedle kontroly degradace LDL-R má ještě další úlohu – reguluje degradaci apoB. Na rozdíl od LDL-R však vazba na apoB nevede k degradaci, ale naopak umožňuje jeho recyklaci a zvyšuje jeho nabídku v hepatocytu pro syntézu nových aterogenních lipoproteinů (VLDL).
Na počátku objevu účinku monoklonální protilátky proti PCSK9 stálo v roce 2003 zjištění, že jedinci s nízkou aktivitou tohoto proteinu mají rovněž nízké hodnoty LDL-C v krvi a že se také díky nízkému výskytu kardiovaskulárních příhod dožívají vyššího věku. Možností inhibice PCSK9 je několik. Jednou z nich je inhibice monoklonální protilátkou, která isoenzym váže. Druhou možností je interferující RNA, která snižuje jeho syntézu v hepatocytu. Léky založené na tomto mechanismu účinku se však ještě nacházejí ve fázi klinického zkoušení.
Účinky evolocumabu jsou tedy založeny na selektivní vazbě na PCSK9, kterou je specificky inhibována vazba isoenzymu na LDL-R. Účinek po subkutánním podání přetrvává 2–4 týdny, což pro pacienta znamená autoaplikaci jednou až dvakrát za měsíc. Přípravek je nemocnými velmi dobře tolerován a má minimum nežádoucích účinků. Problémy nečiní ani aplikace formou autoinjektoru, naopak někteří pacienti ji preferují před každodenním užíváním tablet.
Klinické studie programu PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 in Different Populations) potvrzují, že evolocumab velmi účinně snižuje koncentraci LDL-C–o 50–60 %, a to již v prvním týdnu léčby. Maximálního účinku, který trvá, je dosaženo po jednom až dvou týdnech terapie. U pacientů s defektním LDL-R a homozygotní formou FH je dosaženo snížení koncentrace LDL-C přibližně o 20–30 %. Evolocumab také výrazně zvyšuje procento nemocných, u nichž bylo dosaženo cílových hodnot LDL-C. Léčba je účinná u různých skupin nemocných a v různých terapeutických schématech, tedy v monoterapii nebo v kombinaci se statiny či s ezetimibem. Jedná se o studie III. fáze klinického zkoušení, popřípadě studie stále probíhající. Studie OSLER, která byla zaměřena na bezpečnost léčby, zaznamenala pokles výskytu kardiovaskulárních příhod již po jednom roce podávání evolocumabu. Definitivní potvrzení vlivu evolocumabu na kardiovaskulární riziko však přinese až studie FOURIER, jejíž výsledky můžeme čekat v letech 2017–2018. Evolocumab je již schválen Evropskou unií v různých terapeutických schématech k léčbě FH dospělých a k léčbě dospělých a dětí ve věku 12 let a starších s homozygotní FH.
Léčba primární hypercholesterolémie (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšené dyslipidémie u dospělých se uplatňuje jako přídavek k dietě, a to: a) v kombinaci se statinem nebo se statinem a dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není dosaženo cílových koncentrací LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu; b) v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statiny nebo u kterých jsou statiny kontraindikovány; c) při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších.
Zdroj: